Rządowy projekt ustawy o zmianie ustawy - Prawo farmaceutyczne oraz ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii

9.1
Zasady ogólne
9.2
Materiały opakowaniowe
9.3
Wydawanie i kontrola etykiet
9.4
Operacje pakowania i etykietowania
10.
Przechowywanie i dystrybucja
10.1
Procedury magazynowania
10.2
Procedury dystrybucji
11.
Kontrole laboratoryjne
11.1
Kontrole ogólne
11.2
Badanie produktów pośrednich i substancji czynnych
11.3
Walidacja procedur analitycznych
11.4
Certyfikaty Analityczne
11.5
Monitoring stabilności substancji czynnej
11.6
Termin ważności i termin ponownego badania
11.7
Próby archiwalne/rezerwowe
12.
Walidacja
12.1
Polityka walidacji
12.2
Dokumentacja walidacji
12.3
Kwalifikacja
12.4
Metodyka walidacji procesu
12.5
Program walidacji procesu
12.6
Okresowy przegląd systemów zwalidowanych
12.7
Walidacja czyszczenia
12.8
Walidacja metod analitycznych
13.
Kontrola zmian
14.
Odrzucanie i ponowne wykorzystanie materiałów
14.1
Odrzucanie
14.2
Powtórne przetwarzanie
14.3
Przerabianie
14.4
Odzyskiwanie materiałów i rozpuszczalników
14.5
Zwroty
15.
Reklamacje i wycofania
16.
Wytwórcy kontraktowi (w tym laboratoria)
17.
Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy oraz przedsiębiorstwa świadczące usługi
przepakowywania lub ponownego oznakowywania (przeetykietowywania)
17.1
Zastosowanie
17.2
Odtwarzalność informacji o dystrybucji substancji czynnych i produktów pośrednich
17.3
Zarządzanie jakością
65

17.4
Przepakowywanie, przeetykietowywanie i przechowywanie substancji czynnych i produktów
pośrednich
17.5
Stabilność
17.6
Przepływ informacji
17.7
Postępowanie z reklamacjami i wycofaniami
17.8
Postępowanie ze zwrotami
18.
Specjalne wytyczne dotyczące substancji czynnych wytwarzanych na drodze hodowli
komórkowej/ fermentacji
18.1
Zasady ogólne
18.2
Utrzymywanie banku komórek i prowadzenie zapisów
18.3
Hodowla komórkowa/fermentacja
18.4
Zbiór, izolacja i oczyszczanie
18.5
Etapy usuwania/inaktywacji wirusów
19.
Substancje czynne przeznaczone do stosowania w badaniach klinicznych
19.1
Zasady ogólne
19.2
Jakość
19.3
Sprzęt i obiekty
19.4
Kontrola surowców
19.5
Produkcja
19.6
Walidacja
19.7
Zmiany
19.8
Kontrole laboratoryjne
19.9
Dokumentacja
1.
Wstęp
1.1
Cel
Celem niniejszego załącznika jest sformułowanie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania
(GMP) w zakresie wytwarzania substancji czynnych, w ramach odpowiedniego systemu
zarządzania jakością.
Sformułowanie poniższych wytycznych ma na celu ułatwienie zapewnienia, że wytworzone
substancje czynne spełniają oczekiwane lub stawiane im wymagania pod względem jakości
i czystości.
W niniejszym załączniku termin „wytwarzanie” obejmuje wszystkie operacje: przyjmowanie
materiałów, produkcję, pakowanie, przepakowywanie, oznakowanie etykietami, zmianę
oznakowania, kontrolę jakości, zwalnianie, przechowywanie i dystrybucję substancji czynnych
oraz towarzyszące tym operacjom czynności kontrolne. Używane poniżej wyrażenie „powinien”
należy interpretować jako zalecenia, których wdrożenie jest wymagane i których niespełnienie
jest dopuszczalne jedynie wówczas, kiedy dane zalecenie nie ma zastosowania lub zostały
wdrożone działania alternatywne, w stosunku do zalecanych, zapewniające osiągnięcie co
66

najmniej równoważnego poziomu zapewnienia jakości.
Załącznik nie obejmuje zagadnień związanych z bezpieczeństwem pracowników ani też
zagadnień ochrony środowiska. Producent substancji czynnych jest obowiązany do
sprawowania kontroli nad wyżej wymienionymi zagadnieniami, zgodnie z zapisami
regulującego je prawa.
Załącznik nie ma na celu definiowania wymagań stawianych przy rejestracji ani też
modyfikowania wymagań farmakopealnych. Załącznik nie zmienia kompetencji właściwych
urzędów państwowych, upoważnionych do ustalania szczegółowych wymagań stawianych
przy rejestracji, odnoszących się do substancji czynnych, w zakresie uzyskiwania pozwolenia
na dopuszczenie do obrotu, zezwolenia na wytwarzanie lub zaleceń odnośnie do
zastosowania substancji czynnych w produktach leczniczych. Niezależnie od zaleceń
sformułowanych w załączniku, wszystkie regulowane prawnie wymagania dokumentacji
rejestracyjnej muszą zostać spełnione.
1.2
Zakres
Niniejszy załącznik dotyczy wytwarzania substancji czynnych, wykorzystywanych
w produktach leczniczych przeznaczonych dla ludzi i zwierząt. Ma on zastosowanie do
produkcji jałowych substancji czynnych, tylko do etapu bezpośrednio poprzedzającego
uzyskanie jałowości. Sterylizacja i przetwarzanie aseptyczne sterylnych substancji czynnych
nie jest objęte tym załącznikiem, jednak powinno ono być przeprowadzane zgodnie
z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, określonymi w rozporządzeniu, ze szczególnym
uwzględnieniem wymagań zawartych w Aneksie 1.
W przypadku ektoparazytów do użytku weterynaryjnego mogą zostać zastosowane inne
standardy, które zapewnią, że materiał jest odpowiedniej jakości.
Załącznik nie dotyczy pełnej krwi i osocza, co zostało opisane w dyrektywie Parlamentu
Europejskiego i Rady 2002/98/WE ustanawiającej normy jakości i bezpiecznego pobierania,
badania, preparatyki, przechowywania, wydawania krwi ludzkiej i składników krwi oraz
zmieniającej dyrektywę 2001/83/WE (Dz. Urz. UE L 33 z 08.02.2003, str. 30; Dz. Urz. UE
Polskie wydanie specjalne, rozdz. 15, t. 7, str. 346) i w wymogach technicznych będących
uzupełnieniem tej dyrektywy i określających szczegółowe wymagania dla poboru i badania
krwi, jednakże odnoszą się one do substancji czynnych, dla których materiałem wyjściowym
była krew lub osocze. Niniejszy załącznik nie ma zastosowania do produktów leczniczych
pakowanych luzem. Stosuje się go do wszystkich innych czynnych materiałów wyjściowych
nieujętych w poszczególnych aneksach załącznika do rozporządzenia, dotyczy to
w szczególności Aneksów 2–7, w których znajdują się dodatkowe wytyczne dla pewnych
rodzajów substancji czynnych. Aneksy będą podlegały przeglądowi, ale do momentu
zakończenia procesu ich rewizji wytwórca może stosować wymagania zawarte w Części I
i w odpowiednich dla danych produktów Aneksach lub zastosować wymogi zawarte w Części II
załącznika do rozporządzenia.
67

Rozdział 19 zawiera wytyczne mające zastosowanie wyłącznie do produkcji substancji
czynnych stosowanych do wytwarzania produktów leczniczych przeznaczonych do badań
klinicznych (badane produkty lecznicze). Należy zaznaczyć, że dostosowanie się do nich jest
zalecane, choć nie wymagane we właściwych przepisach Uni Europejskiej.
W rozumieniu załącznika:
„Materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej” – jest to surowiec, produkt pośredni lub
substancja czynna, wykorzystywana do wytworzenia danej substancji czynnej w ten sposób,
że w trakcie procesu produkcyjnego jego cząsteczka jest wbudowywana jako istotny element
struktury danej substancji czynnej.
„Materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej” – może być artykułem powszechnie
dostępnym, materiałem kupowanym od jednego lub większej liczby dostawców w oparciu
o umowę lub też może być produkowany w miejscu wytwarzania danej substancji czynnej.
Materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej ma zwykle zdefiniowane własności
chemiczne i budowę strukturalną. Wytwórca danej substancji czynnej powinien określić
i udokumentować uzasadnienie wyboru etapu procesu, w którym rozpoczyna się produkcja
substancji czynnej. Dla procesów syntezy jest to etap, w którym materiał wyjściowy do
produkcji substancji czynnej zostaje wprowadzony do procesu. Dla innych procesów
(fermentacji, ekstrakcji, puryfikacji) uzasadnienie powinno być opracowane indywidualnie dla
każdego przypadku. W tabeli 1 przedstawiono wytyczne odnośnie do etapu, w którym materiał
wyjściowy do produkcji substancji czynnej jest zwykle wprowadzany do procesu.
Począwszy od tego etapu, kolejne etapy procesu wytwarzania związków pośrednich lub
substancji czynnej należy prowadzić zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania,
zdefiniowanymi w niniejszym załączniku. Zastosowanie wymagań Dobrej Praktyki
Wytwarzania powinno obejmować walidację etapów krytycznych procesu, mających wpływ na
jakość wytwarzanej substancji czynnej. Należy jednak podkreślić, że wybór przez
przedsiębiorcę danego etapu do walidacji nie jest jednoznaczny z uznaniem tego etapu za
etap krytyczny.
Wytyczne zawarte w niniejszym załączniku zwykle będą zastosowane do etapów
przedstawionych w tabeli 1 na szarym tle. Nie oznacza to, że wszystkie etapy muszą być
wykonane. Nacisk na przestrzeganie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania podczas
wytwarzania substancji czynnej powinien zwiększać się wraz z zaawansowaniem procesu,
w kierunku od etapów początkowych produkcji do etapów końcowych – oczyszczania
wytworzonej substancji czynnej i jej pakowania. Procesy fizyczne, którym poddawane są
substancje czynne, takie jak granulacja, powlekanie, operacje fizyczne prowadzące do
uzyskania żądanej wielkości cząstek (mielenie, mikronizacja), powinny być przeprowadzane co
najmniej zgodnie ze standardami określonymi w niniejszym załączniku.
Niniejszy załącznik nie ma zastosowania do etapów produkcji przed wprowadzeniem materiału
wyjściowego do produkcji substancji czynnej.
68

W odniesieniu do tego rozporządzenia pojęcie „farmaceutyczny składnik czynny (API)” jest
używany wielokrotnie i może być stosowany zamiennie z pojęciem „substancja czynna”.
Tabela 1: Zastosowanie wytycznych do produkcji substancji czynnych

Rodzaj
Zastosowanie Wytycznych do etapów (pokazanych na szarym tle) występujących
wytwarzania
w danym sposobie wytwarzania


Wytwarzanie na Produkcja
Wprowadzenie Produkcja
Wydzielanie
Przetwarzanie
drodze syntezy
„Materiału
„Materiału
związków
(izolacja
fizyczne
chemicznej
wyjściowego do wyjściowego do pośrednich
i oczyszczanie) i pakowanie

produkcji
produkcji
(półproduktów)

substancji
substancji

czynnej”
czynnej” do

procesu

Pozyskiwanie
Pobieranie
Rozdrabnianie, Wprowadzenie Wydzielanie
Przetwarzanie
substancji
narządów,
mieszanie lub
„Materiału
(izolacja
fizyczne
czynnej
płynów lub
obróbka
wyjściowego do i oczyszczanie) i pakowanie
z surowców
tkanek
wstępna
produkcji


pochodzenia


substancji
zwierzęcego
czynnej” do

procesu

Pozyskiwanie
Zbieranie roślin Rozdrabnianie Wprowadzenie Wydzielanie
Przetwarzanie
substancji

i ekstrakcja (e)
„Materiału
(izolacja
fizyczne
czynnej na
wstępna (e)
wyjściowego do i oczyszczanie) i pakowanie
drodze ekstrakcji

produkcji


z surowców
substancji
roślinnych
czynnej” do

procesu

Używanie
Zbieranie roślin Rozdrabnianie
Ekstrakcja
Przetwarzanie
ekstraktów

i ekstrakcja (e)


fizyczne
ziołowych jako
wstępna (e)
i pakowanie
substancji


czynnych

69