Rządowy projekt ustawy o zmianie ustawy - Prawo farmaceutyczne oraz ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii

odnośnie do analizy danych i oceny, czy wystąpił istotny problem, przydzielania zadań
w zakresie działań naprawczo-korygujących i przedstawienia wniosków.
Każde ponowne pobranie prób lub ponowne badanie następujące po otrzymaniu wyniku
niezgodnego ze specyfikacją powinno być wykonywane zgodnie z obowiązującą procedurą.
11.16
Odczynniki i roztwory wzorcowe powinny być przygotowane i oznakowane zgodnie
z pisemnymi procedurami. "Użyć do" daty powinno mieć zastosowanie jako właściwe do
odczynników analitycznych lub roztworów wzorcowych.
11.17
Należy pozyskać pierwotne wzorce odniesienia odpowiednie do danego procesu wytwarzania
substancji czynnych. Źródło pochodzenia każdego pierwotnego wzorca odniesienia powinno
być udokumentowane. Powinny być przechowywane zapisy dotyczące zgodnego
z zaleceniami dostawcy przechowywania i stosowania każdego pierwotnego wzorca
odniesienia. Pierwotne wzorce odniesienia pozyskane z oficjalnie uznanego źródła są zwykle
używane z pominięciem badania, jeżeli były przechowywane w warunkach zgodnych
z zaleceniami dostawcy.
11.18
Jeżeli nie ma możliwości pozyskania pierwotnego wzorca odniesienia z oficjalnie uznanego
źródła, należy przygotować własny pierwotny wzorzec odniesienia. Dla dokładnego określenia
tożsamości i czystości pierwotnego wzorca odniesienia należy przeprowadzić właściwe
badania. Prowadzone badania powinny zostać odpowiednio udokumentowane.
11.19
Wzorce robocze powinny być odpowiednio przygotowane, jednoznacznie oznakowane,
sprawdzane, zatwierdzane i odpowiednio przechowywane. Przed pierwszym użyciem wzorca
roboczego należy porównać go z wzorcem odniesienia w celu wykazania zgodności obu
wzorców. Każda seria wzorca roboczego powinna być poddawana okresowemu sprawdzeniu
zgodnie z zasadami zamieszczonymi w odpowiednim protokole.
11.2
Badanie produktów pośrednich i substancji czynnych
11.20
W celu określenia zgodności ze specyfikacją, dla każdej seri produktów pośrednich
i substancji czynnych powinny być przeprowadzone odpowiednie badania laboratoryjne.
11.21
Dla każdej substancji czynnej należy ustalić profil zanieczyszczeń, zawierający opis
zanieczyszczeń zidentyfikowanych i niezidentyfikowanych obecnych w typowej
wyprodukowanej seri w konkretnym, kontrolowanym procesie produkcyjnym. Określenie
profilu zanieczyszczeń powinno obejmować określenie tożsamości zanieczyszczenia lub
podanie innego opisu zanieczyszczenia (przez podanie czasu retencji), poziom każdego
wykrytego zanieczyszczenia oraz klasyfikację zanieczyszczeń zidentyfikowanych
(zanieczyszczenie nieorganiczne, organiczne, rozpuszczalnik). Profil zanieczyszczeń zwykle
zależy od rodzaju procesu produkcyjnego i pochodzenia substancji czynnej. Zazwyczaj nie jest
konieczne określanie profilu zanieczyszczeń dla substancji czynnej pochodzenia roślinnego
lub otrzymanej z tkanek zwierzęcych. Aspekty biotechnologiczne zawarte są w Wytycznych
ICH Q6B.
11.22
Profil zanieczyszczeń powinien być regularnie badany i porównywany z profilem
95

zanieczyszczeń zadeklarowanym w procesie rejestracyjnym lub powinien być porównywany
z odpowiednimi danymi historycznymi w celu określenia zmian jakości substancji czynnej,
wynikających z modyfikacji dotyczących surowców, zmian parametrów urządzeń używanych
do produkcji lub zmian samego procesu produkcyjnego.
11.23
Każda seria produktu pośredniego i substancji czynnej, dla których została określona jakość
mikrobiologiczna, powinna być poddana odpowiednim badaniom mikrobiologicznym.
11.3
Walidacja procedur analitycznych – Rozdział 12
11.4
Certyfikaty Analityczne
11.40
Na żądanie powinny być wydawane oryginały Certyfikatów Analitycznych każdej seri
półproduktu lub substancji czynnej.
11.41
W Certyfikacie Analitycznym powinny znajdować się informacje zawierające nazwę produktu
pośredniego lub substancji czynnej, stopień czystości lub inne cechy (gdzie ma to
zastosowanie), numer seri oraz datę zwolnienia. Dla produktu pośredniego lub substancji
czynnej o określonym terminie ważności należy umieścić termin ważności na etykiecie będącej
oznakowaniem produktu oraz w Certyfikacie Analitycznym. Dla produktów pośrednich lub
substancji czynnych, dla których podaje się termin powtórnego badania, informację o terminie
powtórnego badania należy zamieścić na etykiecie będącej oznakowaniem produktu lub
w Certyfikacie Analitycznym.
11.42
Certyfikat Analityczny powinien zawierać wykaz wszystkich badań przeprowadzonych zgodnie
z odpowiednimi wytycznymi farmakopealnymi lub wymaganiami klienta, w tym limity
akceptacji, oraz wartości liczbowe uzyskanych wyników (jeżeli wyniki badań można
przedstawić w postaci liczbowej).
11.43
Certyfikaty Analityczne powinny być opatrzone datą i podpisane przez upoważnionych
pracowników działu jakości oraz powinny zawierać nazwę, adres i numer telefonu
oryginalnego producenta. W przypadku przeprowadzania badań analitycznych przez podmiot
przepakowujący lub przetwarzający, Certyfikat Analityczny powinien zawierać nazwę, adres
i numer telefonu tego podmiotu oraz odniesienie do nazwy oryginalnego wytwórcy.
11.44
Jeżeli przedsiębiorstwo przepakowujące lub przetwarzające, pośrednik lub broker wydaje
nowy Certyfikat Analityczny lub jeżeli nowy Certyfikat Analityczny jest wydawany dla tych
przedsiębiorstw, powinien zawierać nazwę, adres i numer telefonu laboratorium, w którym
wykonano analizy. Powinien on także zawierać odniesienie do nazwy i adresu oryginalnego
wytwórcy oraz do oryginalnego Certyfikatu Analitycznego, którego kopia powinna być
dołączona.
11.5
Monitoring stabilności substancji czynnej
11.50
W celu monitorowania stabilności substancji czynnych należy opracować w formie dokumentu
program ciągłego badania stabilności. Wyniki badań stabilności powinny być używane do
potwierdzenia ustalonych warunków przechowywania lub magazynowania oraz do
wyznaczania terminów ważności lub terminów powtórnego badania substancji czynnych.
96

11.51
Procedury badań stosowane do badania stabilności powinny być zwalidowane i powinny one
umożliwiać uzyskanie wiarygodnych danych na temat stabilności badanych substancji.
11.52
Próby do badania stabilności powinny być przechowywane w opakowaniach naśladujących
opakowania handlowe. Na przykład, jeżeli substancja czynna jest sprzedawana w workach
umieszczonych w bębnach tekturowych, próby do badań stabilności mogą zostać zapakowane
w worki wykonane z tego samego materiału, włożone w bębny o mniejszej pojemności,
wykonane z materiału o podobnym lub takim samym składzie co opakowania handlowe.
11.53
W celu wyznaczenia terminu ważności lub terminu powtórnego badania substancji czynnej
należy w programie badań stabilności uwzględnić wyniki badań stabilności pierwszych trzech
seri produkcyjnych tej substancji, przeznaczonych do celów handlowych. Dopuszcza się
jednak przeprowadzenie badań stabilności mniej niż trzech seri produkcyjnych substancji
czynnej, jeżeli na podstawie danych z poprzednich badań stwierdza się, że oczekiwana
stabilność tej substancji wynosi przynajmniej 2 lata.
11.54
Następnie przynajmniej jedna seria w roku powinna być objęta programem badań stabilności
(chyba że w danym roku ani jedna seria nie została wyprodukowana) i badana co najmniej raz
w roku w celu potwierdzenia stabilności.
11.55
Dla substancji czynnych z krótkim okresem przydatności do użycia badania powinny być
przeprowadzane częściej. Przykładowo, substancje biotechnologiczne lub biologicznie czynne
i inne o terminie przydatności do użycia krótszym niż jeden rok powinny być badane co
miesiąc przez pierwsze trzy miesiące, a następnie w odstępach trzymiesięcznych. Jeżeli
istnieją dane potwierdzające, że dana substancja czynna jest stabilna, dopuszcza się
możliwość pominięcia niektórych analiz (badanie po 9 miesiącach).
11.56
Jeżeli ma to zastosowanie, warunki przechowywania prób przeznaczonych do badań
stabilności powinny być zgodne z wytycznymi ICH dotyczącymi stabilności.
11.6
Termin ważności i termin ponownego badania
11.60
Jeżeli produkt pośredni jest przemieszczany poza zasięg kontroli producenta i jeżeli dla
danego produktu pośredniego podaje się termin ważności lub termin powtórnego badania,
powinny być dostępne odpowiednie dane z badań stabilności (na przykład opublikowane dane,
wyniki badań).
11.61
Termin ważności lub termin ponownego badania danej substancji czynnej powinny być
ustalone na podstawie danych uzyskanych z badań stabilności. Powszechną praktyką jest
podawanie terminu ponownego badania, nie terminu ważności.
11.62
Termin ważności lub termin powtórnego badania substancji czynnej może być wstępnie
ustalony w oparciu o serie wytworzone w skali pilotażowej, jeżeli:
1)
serie pilotażowe wytworzone zostały zgodnie z metodami i procedurami, które symulują
proces wytwarzania substancji czynnej przeznaczonej do celów handlowych;
2)
jakość substancji czynnej odpowiada jakości substancji czynnej przeznaczonej do celów
handlowych.
97

11.63
Powinna zostać pobrana próba reprezentatywna w celu przeprowadzenia ponownego badania.
11.7
Próby archiwalne/rezerwowe
11.70
Pakowanie i przechowywanie prób archiwalnych ma na celu umożliwienie przeprowadzenia
oceny jakości seri substancji czynnej w przyszłości, a nie przyszłe badania stabilności.
11.71
Odpowiednio oznakowane próby archiwalne każdej seri każdej substancji czynnej powinny
być przechowywane przez okres 1 roku po upływie terminu ważności danej seri , określonego
przez wytwórcę, lub przez okres 3 lat od czasu dystrybucji tej seri , w zależności od tego, który
z powyższych terminów jest odleglejszy. Dla substancji czynnych z określonym terminem
ponownego badania analogiczne próby archiwalne powinny być przechowywane przez trzy
lata po całkowitym zakończeniu dystrybucji danej seri przez wytwórcę.
11.72
Próba archiwalna powinna być przechowywana w takim samym opakowaniu, w jakim
przechowywana jest substancja czynna, lub w opakowaniu analogicznym lub bardziej
chroniącym jak opakowanie używane do celów handlowych. Wielkość próby archiwalnej
powinna być wystarczająca do przeprowadzenia przynajmniej dwóch pełnych analiz zgodnych
z metodyką podaną w odpowiedniej farmakopei, a jeżeli nie istnieje monografia farmakopealna
danej substancji - dwóch pełnych analiz umożliwiających stwierdzenie zgodności tej substancji
z odpowiednią specyfikacją.
12.
Walidacja
12.1
Polityka walidacji
12.10
Przedsiębiorstwo powinno udokumentować ogólną politykę, zamierzenia i podejście do
walidacji, w tym walidacji procesów produkcyjnych, procedur czyszczenia, metod
analitycznych, procedur kontroli procesu oraz systemów komputerowych. Należy także
wyznaczyć osoby odpowiedzialne za planowanie, przegląd, zatwierdzanie i dokumentację
każdej fazy walidacji.
12.11
Na etapie rozwoju lub na podstawie danych historycznych należy zidentyfikować parametry
krytyczne oraz zdefiniować zakresy operacyjne. Powinny one obejmować:
1)
zdefiniowanie własności krytycznych substancji czynnej;
2)
określenie parametrów procesu, które mogą wpływać na krytyczne własności jakościowe
substancji czynnej;
3)
określenie zakresu każdego krytycznego parametru procesu, który będzie zastosowany
podczas rutynowego procesu produkcji i kontroli.
12.12
Walidacja powinna obejmować te operacje, które zostały uznane za krytyczne dla jakości
i czystości substancji czynnej.
12.2
Dokumentacja walidacji
12.20
Powinien zostać ustanowiony pisemny protokół walidacji, określający jak ma być prowadzona
walidacja poszczególnego procesu. Protokół powinien być oceniony i zatwierdzony przez dział
jakości i inny, wyznaczony dział.
12.21
Protokół walidacji powinien określać krytyczne etapy procesu i kryteria akceptacji, jak również
98

rodzaj walidacji, jaka ma być przeprowadzona (retrospektywna, prospektywna, równoczesna),
oraz liczbę cykli procesowych.
12.22
Raport walidacji, który odnosi się do danego protokołu walidacji, powinien zawierać
podsumowanie uzyskanych wyników, komentarze dotyczące zaobserwowanych odchyleń,
sformułowanie odpowiednich wniosków, w tym zmiany zalecane w celu skorygowania
niezgodności.
12.23
Każda zmiana lub odchylenie od protokołu walidacji powinny być opisane i odpowiednio
uzasadnione.
12.3
Kwalifikacja
12.30
Przed rozpoczęciem czynności związanych z walidacją procesu powinna zostać zakończona
odpowiednia kwalifikacja krytycznych urządzeń oraz systemów pomocniczych. Kwalifikację
zwykle przeprowadza się przez wykonanie, pojedynczo lub razem, następujących czynności:
1)
kwalifikacja Projektu (DQ): udokumentowane sprawdzenie i potwierdzenie, że projekt
pomieszczeń, urządzeń i instalacji jest odpowiedni do realizacji zamierzonych działań;
2)
kwalifikacja Instalacyjna (IQ): udokumentowane sprawdzenie i potwierdzenie, że
zainstalowane lub zmodyfikowane urządzenia lub instalacje są zgodne z zatwierdzonym
projektem, zaleceniami producenta lub wymaganiami użytkownika;
3)
kwalifikacja Operacyjna (OQ): udokumentowane sprawdzenie i potwierdzenie, że
zainstalowane lub zmodyfikowane urządzenia i instalacje działają poprawnie w całym
zakresie zakładanych warunków operacyjnych;
4)
kwalifikacja Procesu (działania) (PQ): udokumentowane sprawdzenia i potwierdzenia, że
urządzenia i instalacje pomocnicze, połączone w jedną funkcjonalną całość, mogą
pracować efektywnie i powtarzalnie zgodnie z zatwierdzoną metodą prowadzenia procesu
i specyfikacjami.
12.4
Metodyka walidacji procesu
12.40
Walidacją Procesu (PV) jest udokumentowanym dowodem na to, że proces funkcjonujący
w zakresie ustalonych wartości parametrów może efektywnie i powtarzalnie produkować
produkty pośrednie lub substancje czynne, które spełniają wymagania wcześniej ustalonych
specyfikacji i własności jakościowych.
12.41
Istnieją trzy rodzaje walidacji. Zalecana jest walidacją prospektywna, ale są wyjątki,
w odniesieniu do których dopuszcza się inne rodzaje walidacji podane poniżej.
12.42
Walidacją prospektywna powinna zwykle być wykonywana dla wszystkich procesów
wytwarzania substancji czynnej, zdefiniowanych w pkt 12.12. Walidacja prospektywna procesu
wytwarzania danej substancji czynnej powinna być zakończona przed rozpoczęciem
komercyjnej dystrybucji produktu leczniczego wytworzonego z tej substancji.
12.43
Walidacją równoczesna może być przeprowadzona wtedy, kiedy dane dotyczące
powtarzalności walidowanego procesu nie są dostępne, ze względu na to, że wyprodukowano
niewystarczającą liczbę seri danej substancji czynnej lub rzadko produkuje się substancję
99