Rządowy projekt ustawy o zmianie ustawy - Prawo farmaceutyczne oraz ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii

skutecznością stosowanej metody sterylizacji. Dla każdej seri powinno być wykonane oznaczenie
obciążenia mikrobiologicznego, zarówno dla produktów napełnianych aseptycznie, jak i końcowo
sterylizowanych. W przypadku produktów sterylizowanych końcowo, gdy parametry sterylizacji są
ustalone na poziomie gwarantującym całkowite zniszczenie drobnoustrojów („overkill”), obciążenie
mikrobiologiczne może być tylko monitorowane w odpowiednio wyznaczonych odstępach czasowych.
W systemach zwalniania parametrycznego badanie obciążenia mikrobiologicznego powinno być
wykonywane dla każdej seri jako badanie międzyoperacyjne. Kiedy ma to zastosowanie, powinien
być monitorowany poziom endotoksyn. Wszystkie roztwory, a w szczególności płyny infuzyjne
o dużej objętości, powinny być przesączone przez filtry zatrzymujące drobnoustroje umieszczone,
jeżeli to możliwe bezpośrednio przed napełnianiem.
81. Komponenty, pojemniki, wyposażenie i wszystkie inne przedmioty potrzebne w pomieszczeniu
czystym, gdzie prowadzi się operacje aseptyczne, powinny być sterylizowane i przekazywane do
pomieszczenia czystego poprzez przelotowe sterylizatory wmontowane w ścianę albo przy
zastosowaniu procedur zapewniających osiągnięcie tego samego celu – niewprowadzania
zanieczyszczeń. Niepalne gazy powinny być filtrowane za pomocą filtrów zatrzymujących
drobnoustroje.
82. Skuteczność każdej nowej procedury powinna być walidowana, a walidacja powinna podlegać
weryfikacji w ustalonych odstępach czasu w oparciu o dane historyczne lub gdy wprowadzona jest
istotna zmiana w procesie lub urządzeniach.
Sterylizacja
83. Wszystkie procesy sterylizacji powinny być zwalidowane. Szczególną uwagę należy zwrócić na
metody sterylizacji nieopisane w aktualnym wydaniu Farmakopei Europejskiej, a także na sterylizację
produktów niebędących prostymi roztworami wodnymi lub olejowymi. Gdy jest to możliwe, należy
stosować sterylizację termiczną. W każdej sytuacji sterylizacja musi przebiegać zgodnie z tym, co
zadeklarowano w dokumentacji dopuszczenia do obrotu i zezwolenia na wytwarzanie.
84. Przed zastosowaniem każdego procesu sterylizacji należy wykazać jego przydatność dla danego
produktu i jego skuteczność na podstawie osiągnięcia pożądanych warunków sterylizujących we
wszystkich częściach sterylizowanego załadunku przy wszystkich sposobach załadunku, jakie mogą
być prowadzone, przez pomiary parametrów fizycznych i, gdzie ma to zastosowanie, przez
biologiczne wskaźniki. Walidację procesu powinno się weryfikować w ustalonych przedziałach
czasowych przynajmniej raz w roku i w przypadku wprowadzania istotnych zmian. Zapisy powinny
być przechowywane.
85. Aby proces sterylizacji był skuteczny, musi być zaprojektowany w taki sposób, aby umożliwić
poddanie całego materiału przewidzianego do sterylizacji wymaganym działaniom.
86. Dla wszystkich procesów sterylizacyjnych należy ustalić walidowane konfiguracje załadunku.
87. Stosowanie wskaźników biologicznych należy traktować jako dodatkową metodę śledzenia procesu
sterylizacji. Powinny być one przechowywane i stosowane zgodnie z instrukcjami wytwórców, a ich
jakość powinna być sprawdzana przez stosowanie kontroli pozytywnych. Jeśli są używane wskaźniki
135

biologiczne, należy stosować specjalne środki ostrożności w celu uniknięcia wprowadzania
zanieczyszczeń mikrobiologicznych pochodzących ze wskaźników.
88. Powinny istnieć czytelne sposoby odróżnienia produktów, które nie były sterylizowane, od tych, które
były poddane temu procesowi. Każdy koszyk, taca lub inny pojemnik, zawierający produkty lub
materiały poddawane sterylizacji, powinien posiadać wyraźną etykietę z nazwą, numerem seri
i informacją, czy był już sterylizowany. Mogą być stosowane wskaźniki takie, jak taśma autoklawowa,
jeżeli ma to zastosowanie, aby wskazać, czy seria (część seri ) została poddana sterylizacji.
Wskaźniki informują o przeprowadzeniu sterylizacji, ale nie świadczą o sterylności seri .
89. Zapisy dotyczące sterylizacji powinny być dostępne dla każdego cyklu sterylizacyjnego. Powinny być
one zatwierdzane jako część procedury zwalniania seri .
Sterylizacja termiczna
90. Każdy cykl sterylizacji termicznej powinien być zapisany w postaci wykresu przebiegu temperatury
w czasie, w odpowiedniej skali, albo za pomocą innego urządzenia o odpowiedniej dokładności
i precyzji. Usytuowanie czujników temperatury zastosowanych do kontroli lub zapisów powinno być
określone podczas walidacji i, tam gdzie ma to zastosowanie, porównane z drugim niezależnym
czujnikiem temperatury umieszczonym w tym samym miejscu.
91. Wskaźniki chemiczne lub biologiczne mogą być stosowane, ale nie powinny zastępować pomiarów
fizycznych.
92. Mierzenie czasu sterylizacji należy rozpocząć po osiągnięciu wymaganej temperatury przez całość
sterylizowanego załadunku. Czas ten musi być ustalony dla każdego typu sterylizowanego
załadunku.
93. W czasie chłodzenia, po zakończeniu fazy wysokiej temperatury w cyklu sterylizacyjnym, należy
podjąć środki ostrożności zapobiegające zanieczyszczeniu wysterylizowanego wsadu. Każdy płyn lub
gaz zastosowany do chłodzenia, kontaktujący się z produktem, powinien być wysterylizowany, chyba
że wykazane zostanie, że nieszczelne pojemniki nie będą dopuszczane do użytku.
Sterylizacja wilgotnym ciepłem
94. Podczas procesu sterylizacji parą wodną zarówno temperatura, jak i ciśnienie powinny być
monitorowane. Oprzyrządowanie systemu regulacji powinno być niezależne od oprzyrządowań
systemów monitorujących, a także rejestrujących. Gdy stosowane systemy regulacyjne i monitorujące
są zautomatyzowane, muszą być zwalidowane, aby zapewnić, że są spełnione wymagania krytyczne
dla skuteczności procesu sterylizacji. Usterki w systemie i błędy w cyklu powinny być przez ten
system rejestrowane i obserwowane przez operatora. Odczyty niezależnych mierników temperatury
powinny być rutynowo sprawdzane i porównywane z wykresem zarejestrowanym podczas
sterylizacji. Jeżeli w dnie komory sterylizacyjnej znajduje się odpływ, może być konieczne
rejestrowanie temperatury w tym miejscu. Należy z odpowiednią częstotliwością sprawdzać
szczelność komory sterylizacyjnej, jeżeli część cyklu sterylizacji jest prowadzona w podciśnieniu.
95. Materiały przeznaczone do sterylizacji, inne niż produkty znajdujące się w szczelnych pojemnikach,
powinny być opakowane w materiał umożliwiający usunięcie powietrza oraz penetrację pary, ale
136

zabezpieczający przed ponownym zanieczyszczeniem po sterylizacji. Wszystkie części
sterylizowanego załadunku powinny mieć kontakt z czynnikiem sterylizującym przez wymagany okres
czasu w wymaganej temperaturze.
96. Należy zapewnić, aby para stosowana do sterylizacji była odpowiedniej jakości i nie zawierała
domieszek, które mogłyby spowodować zanieczyszczenie produktu lub urządzenia.
Sterylizacja suchym, gorącym powietrzem
97. Urządzenia do sterylizacji termicznej na sucho powinny mieć obieg powietrza wewnątrz komory
i utrzymywać nadciśnienie, aby zapobiegać dopływowi do komory sterylizacyjnej niesterylnego
powietrza z otoczenia. Powietrze dopływające do komory powinno przepływać przez filtry HEPA.
Jeżeli proces sterylizacji suchym, gorącym powietrzem ma na celu usuniecie pyrogenów, jako
badania walidacyjne, wymagane są testy kontrolne z użyciem endotoksyn.
Sterylizacja radiacyjna
98. Sterylizacja radiacyjna jest używana głównie w przypadku materiałów i produktów wrażliwych na
wysoką temperaturę. Wiele produktów leczniczych i niektóre materiały opakowaniowe są wrażliwe na
promieniowanie jonizujące, dlatego też stosowanie tej metody możliwe jest tylko w przypadku
doświadczalnego potwierdzenia braku szkodliwych skutków. Naświetlanie promieniowaniem
ultrafioletowym nie jest zwykle uznawane za metodę sterylizacji.
99. Podczas sterylizacji powinna być mierzona dawka promieniowania. Do pomiarów tych powinny być
używane dozymetry, których wskazania, niezależnie od dawki promieniowania, umożliwiają ilościowy
pomiar dawki pochłoniętej przez produkt. Dozymetry powinny być umieszczone w sterylizowanym
ładunku w odpowiedniej liczbie i dostatecznie blisko siebie, aby zapewnić, że zawsze jest jeden
dozymetr w zasięgu źródła promieniowania. Dozymetry plastikowe mogą być używane tylko
w ustalonym czasie od momentu kalibracji. Zaabsorbowana dawka powinna być odczytana w krótkim
czasie po ekspozycji na promieniowanie.
100. Wskaźniki biologiczne mogą być stosowane tylko jako kontrola dodatkowa.
101. Procedury walidacji powinny zapewniać, że badano wpływ zmian gęstości załadunku na skuteczność
sterylizacji.
102. Procedury postępowania z materiałami sterylizowanymi powinny zabezpieczać przed pomieszaniem
materiałów napromienionych i nienapromienionych. Każde opakowanie powinno być opatrzone
wrażliwym na promieniowanie wskaźnikiem barwnym odróżniającym opakowanie przed i po
napromienieniu.
103. Całkowita dawka promieniowania powinna być wprowadzona w ciągu określonego wcześniej
przedziału czasowego.
Sterylizacja tlenkiem etylenu
104. Sterylizacja tlenkiem etylenu powinna być stosowana tylko wówczas, gdy inne metody nie są możliwe
do zastosowania. Walidacja procesu powinna wykazać, że gaz nie działa szkodliwie na produkt,
a warunki i czas odgazowywania pozwalają na usunięcie pozostałości gazu oraz produktów reakcji
do ustalonych, dopuszczalnych limitów dla danego materiału lub produktu.
137

105. Istotny jest bezpośredni kontakt gazu z komórkami drobnoustrojów. Należy podjąć środki ostrożności,
aby uniknąć możliwości, że organizmy będą znajdować się wewnątrz kryształów lub wysuszonego
białka. Rodzaj i ilość materiałów opakowaniowych może mieć znaczący wpływ na proces sterylizacji.
106. Przed ekspozycją na gaz materiały powinny być doprowadzone do równowagi względem wilgotności
i temperatury wymaganej dla tego procesu. Powinno się zoptymalizować czas uzyskania wymaganej
wilgotności i temperatury wobec potrzeby skrócenia czasu przed sterylizacją.
107. Każdy cykl sterylizacji powinien być kontrolowany odpowiednimi wskaźnikami biologicznymi,
rozmieszczonymi w odpowiedniej liczbie w całym załadunku. Uzyskane wyniki powinny stanowić
część raportu seri .
108. Dla każdego cyklu sterylizacyjnego należy prowadzić zapisy dotyczące: czasu trwania całego cyklu,
ciśnienia, temperatury i wilgotności wewnątrz komory podczas procesu oraz stężenia i całkowitej
ilości użytego gazu. Ciśnienie i temperatura powinny być rejestrowane na wykresie podczas całego
cyklu. Zapisy te powinny stanowić część raportu seri .
109. Po sterylizacji załadunek komory powinien być przechowywany w sposób kontrolowany,
w warunkach zapewniających odpowiednie wentylowanie, pozwalające zmniejszyć pozostałości
tlenku etylenu i produktów reakcji do określonego poziomu. Proces ten powinien być zwalidowany.
Filtracja produktów leczniczych, które nie mogą być sterylizowane w swoich końcowych
pojemnikach
110. Sama filtracja nie jest uznawana za wystarczającą, jeżeli jest możliwa sterylizacja w końcowym
pojemniku. Z metod obecnie dostępnych jest preferowana sterylizacja parą. Jeżeli produkt nie może
być sterylizowany w opakowaniu końcowym, roztwory lub ciecze mogą być filtrowane do
wysterylizowanych pojemników przez sterylne filtry o nominalnej wielkości porów 0,22 µm (lub
mniejszych) lub o równoważnych możliwościach zatrzymywania drobnoustrojów. Takie filtry mogą
usuwać większość bakteri i pleśni, ale nie wszystkie wirusy lub mykoplazmy. Należy rozważyć
zastosowanie w pewnym stopniu procesów obróbki termicznej jako uzupełnienia filtracji.
111. Z uwagi na potencjalne dodatkowe ryzyko, jakie niesie metoda filtracji w porównaniu z innymi
metodami sterylizacji, wskazana może być druga filtracja poprzez kolejny wysterylizowany filtr
zatrzymujący drobnoustroje, bezpośrednio przed napełnianiem. Końcowa filtracja sterylna powinna
być przeprowadzona tak blisko miejsca napełniania, jak tylko jest to możliwe.
112. Odszczepianie włókien przez filtry powinno być minimalne.
113. Integralność filtra sterylizującego powinna być sprawdzona przed użyciem i potwierdzona
natychmiast po każdym zakończeniu procesu filtracji odpowiednią metodą, testem pęcherzykowym,
dyfuzyjnym albo ciśnieniowym. Podczas walidacji należy określić czas potrzebny do przesączenia
znanej objętości roztworu i różnicę ciśnień na membranie filtracyjnej. Każde znaczące odstępstwa
stwierdzone podczas prowadzenia rutynowego procesu wytwarzania powinny zostać zapisane
i zbadane. Wyniki kontroli należy rejestrować i dołączyć do raportu seri . Integralność filtrów dla
krytycznych gazów i filtrów oddechowych powinna być potwierdzana po użyciu, a integralność innych
filtrów powinna być potwierdzana w odpowiednich przedziałach czasowych.
138

114. Ten sam filtr nie powinien być stosowany dłużej niż przez jeden dzień pracy, jeżeli możliwość
dłuższego stosowania nie została zwalidowana.
115. Filtr nie powinien oddziaływać na produkt przez usuwanie składników z produktu lub uwalnianie
substancji do produktu.
Zakończenie procesu produkcji produktów sterylnych
116. Częściowo zakorkowane fiolki z produktem poddanym liofilizacji powinny znajdować się w warunkach
klasy A do momentu pełnego zakorkowania.
117. Pojemniki powinny być zamykane według odpowiednich, zwalidowanych metod. Pojemniki zamykane
drogą zatapiania, szklane lub plastikowe ampułki, powinny być w 100% poddawane badaniom na
szczelność. Szczelność próbek innych pojemników powinna być sprawdzana zgodnie
z odpowiednimi procedurami.
118. System zamknięcia aseptycznie napełnianych fiolek nie jest w pełni integralny do momentu, gdy
zakorkowana fiolka zamknięta jest aluminiowym kapslem. Dlatego też nakładanie kapsli powinno
mieć miejsce najszybciej, jak to jest możliwe po zakorkowaniu.
119. Jako że urządzenia stosowane do kapslowania fiolek są źródłem dużych ilości cząstek
mechanicznych, powinny być usytuowane na osobnych stanowiskach wyposażonych w skuteczny
odciąg powietrza.
120. Kapslowanie fiolek może mieć miejsce jako proces aseptyczny z użyciem wysterylizowanych kapsli
lub jako proces czysty przeprowadzany na zewnątrz strefy aseptycznej. W drugim przypadku fiolki
powinny być chronione poprzez warunki klasy A do momentu opuszczenia obszaru aseptycznego,
później zakorkowane fiolki powinny być chronione nawiewem powietrza klasy A do momentu
założenia kapsla.
121. Fiolki, w których brakuje korków lub zostały nieprawidłowo zakorkowane, powinny być odrzucone
przed kapslowaniem. Gdy stacja kapslowania wymaga interwencji ze strony pracowników, powinna
być zastosowana właściwa technologia, by zapobiec bezpośredniemu kontaktowi z fiolkami w celu
zminimalizowania zanieczyszczeń mikrobiologicznych.
122. Bariery ograniczające dostęp lub izolatory mogą mieć korzystny wpływ na zapewnienie wymaganych
warunków i zminimalizowanie bezpośrednich interwencji pracowników w operację kapslowania.
123. W pojemnikach zamykanych próżniowo należy kontrolować utrzymanie próżni po odpowiednim,
wcześniej określonym czasie.
124. Pojemniki napełnione produktami do stosowania iniekcyjnego powinny być badane indywidualnie
w celu wykrycia zanieczyszczeń lub innych wad. Badania wizualne należy wykonywać
w odpowiednich i kontrolowanych warunkach oświetlenia, stosując odpowiednie tło. Pracownicy
wykonujący te badania muszą być poddawani regularnym badaniom wzroku, także w okularach,
jeżeli je noszą. Pracownicy dokonujący kontroli wizualnej powinni mieć zagwarantowane częste
przerwy w pracy. Tam, gdzie stosuje się inne metody kontroli, proces powinien być zwalidowany,
a działanie stosowanych urządzeń sprawdzane w określonych odstępach czasu. Wyniki powinny być
zapisywane.
139