Rządowy projekt ustawy o zmianie ustawy - Prawo farmaceutyczne oraz ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii

38. Pracownicy zatrudnieni przy obróbce materiałów z tkanek zwierzęcych lub z hodowli drobnoustrojów,
innych niż stosowane w bieżących procesach produkcyjnych, nie powinni mieć wstępu do obszarów,
w których prowadzi się produkcję sterylną, o ile nie postępowali zgodnie z rygorystycznie
i jednoznacznie określonymi procedurami dotyczącymi wejścia.
39. Konieczny jest wysoki poziom higieny osobistej i czystości pracowników. Pracownicy biorący udział
w wytwarzaniu produktów sterylnych powinni być poinstruowani o obowiązku zgłaszania wszystkich
przypadków, które mogą powodować rozsiewanie nienormalnej liczby lub typów zanieczyszczeń.
Wskazane są okresowe kontrole stanu zdrowia. Wyznaczona, kompetentna osoba powinna
decydować o określonych działaniach w stosunku do pracowników, którzy mogą stanowić zagrożenie
mikrobiologiczne.
40. W pomieszczeniach czystych nie powinno się nosić zegarków, biżuteri ani stosować makijażu.
41. Zmiana odzieży i mycie powinny przebiegać zgodnie z pisemnymi procedurami, celem
zminimalizowania zanieczyszczenia odzieży stosowanej w pomieszczeniach czystych, a także celem
zapobiegania wprowadzaniu zanieczyszczeń do pomieszczeń czystych.
42. Rodzaj odzieży i jej jakość powinny być dostosowane do rodzaju procesu i klasy czystości miejsca
pracy. Należy ją nosić w sposób zabezpieczający produkt przed zanieczyszczeniem.
43. Wymagania dla odzieży dla poszczególnych klas czystości są następujące:
1)
klasa D: włosy na głowie i brodzie powinny być zakryte; należy używać zwykłej odzieży
ochronnej i odpowiednich butów lub ochraniaczy; należy stosować odpowiednie środki, aby
zapobiegać wszelkim zanieczyszczeniom pomieszczeń czystych przez czynniki pochodzące
z zewnątrz;
2)
klasa C: włosy na głowie i brodzie oraz wąsy powinny być zakryte; należy nosić jedno- lub
dwuczęściowy kombinezon z rękawami ściągniętymi na przegubach i z wysokim kołnierzem
oraz odpowiednie buty lub ochraniacze na buty; odzież i obuwie nie powinny być źródłem
włókien lub cząstek;
3)
klasa A lub B: nakrycie głowy powinno całkowicie przykrywać włosy na głowie, brodzie i wąsy;
nakrycie głowy powinno być wsunięte pod kołnierz kombinezonu; twarz powinna być osłonięta
maską ochronną, aby zapobiegać rozsiewaniu się kropelek; należy nosić wyjałowione,
niepokryte talkiem rękawice gumowe lub lateksowe i wyjałowione lub zdezynfekowane obuwie;
nogawki spodni powinny być wsunięte do wnętrza obuwia, a mankiety rękawów pod rękawice;
odzież ochronna nie powinna być potencjalnym źródłem włókien lub cząstek oraz powinna
zatrzymywać cząstki pochodzące z ciała pracownika.
44. Odzież zewnętrzna nie powinna być wnoszona do przebieralni prowadzących do pomieszczeń klasy
B i C. Czysta jałowa odzież ochronna (sterylizowana lub odpowiednio odkażona) powinna być
dostarczana każdemu pracownikowi w klasie A lub B na każdą sesję produkcyjną. Rękawice powinny
być regularnie dezynfekowane podczas pracy. Maski i rękawice powinny być zmieniane przynajmniej
przed każdym cyklem pracy w pomieszczeniach tej klasy.
45. Odzież przeznaczona do noszenia w pomieszczeniach czystych powinna być prana i chroniona tak,
130

aby nie powodować gromadzenia się dodatkowych zanieczyszczeń, które mogą być później
rozsiewane. Te czynności powinny przebiegać zgodnie z pisemnymi procedurami. Wskazane jest
pranie tej odzieży w oddzielnych pralniach. Włókna uszkodzone przez nieodpowiednie pranie lub
wyjaławianie mogą zwiększać ryzyko rozsiewania cząstek.
Pomieszczenia
46. W pomieszczeniach czystych wszelkie odkryte powierzchnie powinny być gładkie, szczelne
i nieuszkodzone, w celu zmniejszenia możliwości rozsiewania i gromadzenia się cząstek oraz
drobnoustrojów i umożliwienia skutecznego stosowania środków czyszczących i dezynfekujących.
47. W celu ograniczenia gromadzenia się kurzu i ułatwienia czyszczenia w pomieszczeniach czystych nie
powinno być trudno dostępnych miejsc. Liczba wystających krawędzi, półek, szafek i urządzeń
powinna być jak najmniejsza. Drzwi powinny być zaprojektowane w taki sposób, aby uniknąć miejsc
trudnych do wyczyszczenia. Z tego powodu rozsuwane drzwi mogą być niewskazane.
48. Maskujące płyty sufitowe powinny być uszczelnione w celu zabezpieczenia pomieszczeń czystych
przed zanieczyszczeniami z przestrzeni ponad sufitem.
49. Rury i kanały wentylacyjne oraz inne media należy instalować w taki sposób, aby nie było miejsc
trudno dostępnych i powierzchni, które są trudne do wyczyszczenia.
50. W obszarach o klasie czystości A lub B, w których prowadzone są operacje, aseptyczne
umieszczanie zlewów i otwartych odpływów jest zabronione. W pomieszczeniach innych klas
pomiędzy maszyną lub zlewem a odpływem powinny być zainstalowane przerwy powietrzne.
Odpływowe studzienki podłogowe w pomieszczeniach czystych o niższej klasie powinny być
zaopatrzone w syfony lub inne zamknięcia wodne zapobiegające cofaniu się wody.
51. Przebieralnie powinny być zaprojektowane jako śluzy, zabezpieczające fizyczny rozdział różnych
etapów zmiany odzieży i zmniejszające do minimum zanieczyszczenia mikrobiologiczne
i mechaniczne odzieży ochronnej. Pomieszczenia te powinny być skutecznie wentylowane
filtrowanym powietrzem. Powietrze w ostatniej części przebieralni powinno być tej samej klasy
czystości co klasa czystości pomieszczenia produkcyjnego „w spoczynku”, do którego przebieralnia
prowadzi. Wskazane są oddzielne przebieralnie dla osób wchodzących i wychodzących
z pomieszczeń czystych. Umywalnie powinny znajdować się wyłącznie w pierwszej części
przebieralni.
52. Drzwi śluzy nie powinny otwierać się jednocześnie. System blokad wewnętrznych i sygnałów
ostrzegawczych wizualnych lub dźwiękowych powinien zabezpieczać przed możliwością otwarcia
więcej niż jednych drzwi jednocześnie.
53. Filtrowane powietrze powinno być dostarczane w ilości gwarantującej utrzymywanie nadciśnienia
i przepływu powietrza w kierunku do otaczających pomieszczeń o niższej klasie czystości, w każdych
warunkach operacyjnych. Powinna być skuteczna wymiana powietrza w czystym obszarze. Różnica
ciśnień pomiędzy sąsiadującymi pomieszczeniami o różnych klasach czystości powietrza powinna
wynosić 10–15 Pa (wartości zalecane). Szczególną uwagę należy zwrócić na ochronę stref
największego ryzyka, tj. środowiska otaczającego otwarty produkt i czyste komponenty, które mają
131

kontakt z produktem. Różne zalecenia dotyczące dostarczanego powietrza i różnic ciśnień mogą
wymagać modyfikacji, gdy jest to konieczne ze względu na zapobieganie rozprzestrzenianiu się
niektórych materiałów np. patogenicznych, wysoce toksycznych, radioaktywnych lub żywych kultur
wirusowych i bakteryjnych. Dekontaminacja pomieszczeń i powietrza opuszczającego pomieszczenia
czyste może być konieczna w przypadku operacji stwarzających zagrożenie dla środowiska.
54. Należy wykazać, że przepływ powietrza nie stwarza ryzyka zanieczyszczenia produktu; np. należy
zapewnić, że przepływ powietrza nie powoduje rozsiewania cząstek pochodzących od osób,
czynności lub maszyn do stref podwyższonego ryzyka dla produktu.
55. Powinien istnieć system ostrzegawczy, wskazujący na uszkodzenie instalacji wentylacyjnej
dostarczającej powietrze. Należy zamontować wskaźniki różnicy ciśnień pomiędzy pomieszczeniami,
tam gdzie różnice te są istotne. Wartości różnicy ciśnień powinny być regularnie rejestrowane lub
dokumentowane w inny sposób.
Wyposażenie
56. Transportery taśmowe nie powinny przechodzić przez ściany oddzielające pomieszczenia czyste
klasy A lub B od pomieszczeń produkcyjnych o niższej klasie czystości powietrza, z wyjątkiem
sytuacji, gdy pas jest wyjaławiany w sposób ciągły (np. w tunelu sterylizacyjnym).
57. Urządzenia, armatura i sposób obsługi, w miarę możliwości, powinny być zaprojektowane
i zainstalowane tak, aby wszystkie czynności, zabiegi konserwacyjne i naprawy mogły być
wykonywane z zewnątrz pomieszczeń czystych. Gdy wymagana jest sterylizacja, należy ją
przeprowadzać po powtórnym, kompletnym zmontowaniu aparatury, gdy tylko jest to możliwe.
58. Jeżeli konserwacja urządzeń jest przeprowadzana w obrębie obszaru czystego, a wymagane normy
czystości lub aseptyczności nie zostały zachowane w trakcie pracy, obszar ten powinien zostać
wyczyszczony, zdezynfekowany, a tam gdzie jest to konieczne, wysterylizowany przed wznowieniem
produkcji.
59. Stacje uzdatniania wody i systemy jej dystrybucji powinny być zaprojektowane, skonstruowane
i konserwowane w taki sposób, aby zapewnić źródło wody o odpowiedniej jakości. Nie powinny one
działać poza zaprojektowanymi dla nich granicami wydajności. Woda do wstrzykiwań powinna być
produkowana, przechowywana i rozprowadzana w sposób zapobiegający wzrostowi drobnoustrojów,
przez stałą cyrkulację w temperaturze powyżej 70°C.
60. Wszystkie urządzenia, takie jak sterylizatory, systemy uzdatniania i filtracji powietrza, filtry
oddechowe i filtry gazowe, systemy uzdatniania, wytwarzania, przechowywania i dystrybucji wody
powinny być walidowane i konserwowane zgodnie z ustalonym planem; ich włączenie do ponownego
użycia powinno być zatwierdzane.
Utrzymanie czystości
61. Szczególnie ważne jest utrzymanie czystości w obszarach czystych. Pomieszczenia czyste powinny
być dokładnie czyszczone zgodnie z pisemnym programem. W przypadku stosowania środków
dezynfekcyjnych należy używać więcej niż jednego ich rodzaju. Należy prowadzić regularne
monitorowanie skuteczności środków dezynfekcyjnych w celu wykrycia rozwoju opornych szczepów
132

bakteryjnych.
62. Czystość stosowanych środków dezynfekcyjnych i detergentów powinna być monitorowana w celu
wykrycia zanieczyszczeń mikrobiologicznych. Roztwory powinny być przechowywane w czystych
pojemnikach przez ograniczony i określony czas, jeżeli nie były wyjałowione. Środki dezynfekcyjne
i detergenty stosowane w pomieszczeniach klasy A i B powinny być sterylizowane przed użyciem.
63. Do zwalczania zanieczyszczeń mikrobiologicznych w trudno dostępnych miejscach pomieszczeń
czystych może być wykorzystywana dezynfekcja gazowa (fumigacja).
Przetwarzanie
64. W każdym etapie produkcji, włączając etapy przed sterylizacją, powinny być podejmowane działania
prowadzące do zmniejszenia ilości zanieczyszczeń.
65. Przygotowanie produktów pochodzenia mikrobiologicznego i napełnianie nimi pojemników nie
powinno być wykonywane w obszarach przeznaczonych do wytwarzania innych produktów
leczniczych. Po inaktywacji, szczepionki zawierające zabite drobnoustroje lub ich ekstrakty mogą być
napełniane w tych samych pomieszczeniach, co inne sterylne produkty lecznicze.
66. Walidacja procesu aseptycznego powinna obejmować symulację procesu z zastosowaniem pożywki
(napełnianie pożywką). Wybór pożywki powinien być dokonany z uwzględnieniem postaci
farmaceutycznej produktu oraz selektywności, klarowności, stężenia i możliwości sterylizacji pożywki.
67. Badanie symulacyjne procesu powinno naśladować, tak dokładnie, jak to jest możliwe, rutynowy
proces aseptycznego wytwarzania i obejmować wszystkie krytyczne, następujące po sobie etapy
wytwarzania. Powinno się również brać pod uwagę różne interwencje mogące pojawić się podczas
normalnej produkcji, jak również najgorsze możliwe warunki prowadzenia procesu (warunki
najgorszego przypadku).
68. Badania symulacyjne procesu powinny być wykonane jako walidacja wstępna z trzema kolejnymi,
zakończonymi pozytywnie próbami symulacyjnymi dla każdej zmiany pracowników. Próby
symulacyjne procesu powinny być powtarzane w określonych odstępach czasu i po każdej istotnej
modyfikacji instalacji wentylacyjnej, sprzętu, procesu i liczby zmian pracowników. Próby symulacyjne
procesu powinny być powtarzane dwa razy w roku dla każdej zmiany pracowników i każdego
procesu.
69. Liczba pojemników napełnionych pożywką powinna być wystarczająca, aby umożliwić wiarygodną
ocenę. Dla małych seri liczba pojemników napełnionych pożywką powinna być przynajmniej równa
wielkości seri . Celem powinno być osiągnięcie zerowego wzrostu; należy zastosować następującą
procedurę, gdy napełniane jest:
1) mniej niż 5 000 jednostek – nie powinno się wykryć ani jednej zakażonej jednostki;
2) od 5 000 do 10 000 jednostek:
a) jedna (1) zakażona jednostka powinna spowodować wszczęcie postępowania
wyjaśniającego, łącznie z rozważeniem powtórnego przeprowadzenia testu napełniania
pożywką,
b) dwie (2) zakażone jednostki uważa się za powód do przeprowadzenia rewalidacji, po
133

przeprowadzeniu postępowania wyjaśniającego;
3) więcej niż 10 000 jednostek:
a) jedna (1) zakażona jednostka powinna spowodować wszczęcie postępowania
wyjaśniającego,
b) dwie (2) zakażone jednostki uważa się za powód do przeprowadzenia rewalidacji, po
przeprowadzeniu postępowania wyjaśniającego.
70. Dla każdej wielkości testu napełniania pożywką już sporadyczne przypadki zanieczyszczenia
mikrobiologicznego mogą wskazywać na obecność niewielkiego skażenia, którego źródło powinno
być wyjaśnione. Postępowanie wyjaśniające w przypadku znaczących niepowodzeń w tym teście
powinno obejmować analizę potencjalnego wpływu na zapewnienie sterylności wszystkich seri
wyprodukowanych od czasu ostatniego pomyślnie zakończonego testu napełniania pożywką.
71. Prowadzenie walidacji nie może stanowić zagrożenia dla procesu produkcyjnego.
72. Źródła wody, urządzenia do jej uzdatniania oraz uzdatniona woda powinny być regularnie
monitorowane pod względem zanieczyszczeń chemicznych i biologicznych i, jeżeli ma to
zastosowanie, endotoksyn. Należy przechowywać dokumentację wyników monitorowania oraz zapisy
podjętych działań korygujących.
73. Czynności wykonywane w pomieszczeniach czystych, zwłaszcza w trakcie operacji aseptycznych,
powinny być ograniczone do minimum, a poruszanie się pracowników powinno odbywać się
w sposób zorganizowany i kontrolowany w celu uniknięcia uwalniania się nadmiaru cząstek
i drobnoustrojów, związanego ze zwiększoną aktywnością. Temperatura i wilgotność powietrza
w pomieszczeniach nie powinna być nadmiernie wysoka ze względu na rodzaj noszonej odzieży.
74. Zanieczyszczenie mikrobiologiczne materiałów wyjściowych powinno być minimalne. Specyfikacje
powinny zawierać wymagania dotyczące czystości mikrobiologicznej, jeżeli taka potrzeba została
wykazana przez wyniki monitorowania poziomu zanieczyszczeń.
75. W czystych pomieszczeniach należy zmniejszyć do minimum liczbę pojemników i materiałów
wykazujących skłonność do odszczepiania włókien.
76. Gdy ma to zastosowanie, należy podjąć środki w celu zminimalizowania zanieczyszczenia produktu
gotowego cząstkami.
77. Po ostatnim etapie procesu czyszczenia należy postępować z komponentami, pojemnikami
i wyposażeniem w taki sposób, aby nie doszło do ich ponownego zanieczyszczenia.
78. Przerwy pomiędzy myciem, suszeniem i sterylizacją komponentów, pojemników i wyposażenia,
a także przerwy pomiędzy ich sterylizacją i użyciem powinny być możliwie krótkie. Powinien zostać
ustalony limit czasowy odpowiedni do warunków przechowywania.
79. Czas od rozpoczęcia przygotowania roztworu do jego sterylizacji lub sączenia przez filtry
zatrzymujące drobnoustroje powinien być jak najkrótszy. Należy określić maksymalny dopuszczalny
limit czasu dla każdego produktu, uwzględniając jego skład oraz zalecaną metodę przechowywania.
80. Obciążenie mikrobiologiczne produktu przed sterylizacją powinno być monitorowane. Należy ustalić
robocze granice poziomów zanieczyszczeń bezpośrednio przed sterylizacją, związane ze
134