Rządowy projekt ustawy o zmianie ustawy - Prawo farmaceutyczne oraz ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii

Kontrola jakości
125. Badanie jałowości produktu końcowego powinno być uważane tylko za ostatnie badanie z seri
działań kontrolnych zapewniających sterylność. Test powinien być zwalidowany dla danego produktu.
126. W przypadkach gdy jest zatwierdzone zwalnianie parametryczne, należy zwrócić uwagę na walidację
i monitorowane całego procesu wytwarzania.
127. Próby pobierane do badania jałowości powinny być reprezentatywne dla całej seri . W szczególności
powinny zawierać próby pobrane z części seri , uważanych za najbardziej zagrożone
zanieczyszczeniem:
1)
w przypadku produktów napełnianych w warunkach aseptycznych, próby powinny zawierać
pojemniki napełniane na początku, jak i na końcu seri i po każdej poważnej interwencji;
2)
w przypadku produktów sterylizowanych termicznie w końcowych pojemnikach, należy pobierać
próby z miejsc o potencjalnie najniższej temperaturze.
ANEKS 2
WYTWARZANIE BIOLOGICZNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH DLA LUDZI
Zakres
Metody stosowane przy wytwarzaniu biologicznych produktów leczniczych są punktem krytycznym
w trakcie kontroli odpowiednich władz.
Biologiczne produkty lecznicze mogą więc być określane głównie poprzez odniesienie do metod ich
produkcji. Biologiczne produkty lecznicze wytwarzane tymi metodami obejmują: szczepionki,
surowice odpornościowe, antygeny, hormony, cytokiny, enzymy i inne produkty fermentacji (w tym
przeciwciała monoklonalne i produkty pochodzące z r-DNA).
a)
hodowli drobnoustrojów, z wyłączeniem pochodzących z technik r-DNA;
b)
hodowli komórkowych lub drobnoustrojów, w tym pochodzących z technik rekombinacji DNA lub
tworzenia hybryd;
c)
ekstrakcji tkanek;
d)
namnażanie żywych organizmów (bakteri , wirusów) w zarodkach lub zwierzętach.
(Nie wszystkie aspekty tego aneksu mogą odnosić się do produktów kategori a)
Uwaga:
Aneks 2 uwzględnia ogólne wymagania WHO dotyczące podmiotów wytwarzających i laboratoriów
kontroli jakości.
Przepisy tego aneksu nie określają szczegółowych wymagań dla określonych klas produktów
biologicznych, odsyłają w tym zakresie do wytycznych wydanych przez Komitet do Spraw Produktów
Leczniczych dla Ludzi (Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)), wytyczne dla
przeciwciał monoklonalnych i wytyczne dla produktów technologii rekombinowanego DNA („The rules
governing medicinal product in the European Community”, Volume 3).
Reguła
Wytwarzanie biologicznych produktów leczniczych, ich kontrola i stosowanie wymaga specjalnej
uwagi i zachowania środków ostrożności, wynikających z charakteru tych produktów i procesów,
140

którym podlegają. Sposób w jaki biologiczne produkty lecznicze są wytwarzane, kontrolowane
i stosowane,
powoduje konieczność zastosowania szczególnych środków ostrożności.
W przeciwieństwie do konwencjonalnych produktów leczniczych, wytwarzanych powtarzalnymi
i stabilnymi metodami chemicznymi i fizycznymi, produkcja biologicznych produktów leczniczych
opiera się na procesach i materiałach biologicznych, takich jak hodowla komórek albo ekstrakcja
materiału z żywych organizmów. Procesy biologiczne wykazują właściwą im zmienność, co może
powodować zróżnicowanie otrzymywanych produktów. Ponadto materiały stosowane do hodowli
stanowią pożywki dla wzrostu drobnoustrojów, mogą więc sprzyjać powstawaniu zanieczyszczeń
mikrobiologicznych.
W kontroli biologicznych produktów leczniczych zwykle wykorzystuje się techniki biologiczne,
charakteryzujące się większą zmiennością niż oznaczenia fizykochemiczne. Kontrole procesu mają
ogromne znaczenie w wytwarzaniu biologicznych produktów leczniczych.
Personel
1.
Wszyscy pracownicy (włącznie z pracownikami zatrudnionymi przy czyszczeniu, konserwacji
i kontroli jakości) zatrudnieni w pomieszczeniach, gdzie wytwarzane są biologiczne produkty
lecznicze, powinni odbyć dodatkowe przeszkolenie, uwzględniające specyfikę wytwarzanych
produktów i charakter ich pracy. Personel powinien być odpowiednio przeszkolony w zakresie
mikrobiologii i higieny.
2.
Osoby odpowiedzialne za produkcję i kontrolę jakości powinny mieć odpowiednie przygotowanie,
w takich dziedzinach naukowych, jak: bakteriologia, biologia, biometria, chemia, medycyna, farmacja,
farmakologia, wirusologia, immunologia, weterynaria, oraz odpowiednie doświadczenie praktyczne,
umożliwiające im nadzorowanie zachodzących procesów.
3.
Ze względu na bezpieczeństwo produktu wszyscy pracownicy zatrudnieni przy produkcji,
konserwacji, kontroli jakości, pracownicy zwierzętami oraz inspektorzy powinni zostać zaszczepieni
odpowiednimi szczepionkami i przechodzić regularne kontrole zdrowotne z uwagi na narażenie na
czynniki zakaźne, silne toksyny lub alergeny. Niezależnie od oczywistych problemów związanych
z narażeniem personelu na działanie czynników zakaźnych, silnych toksyn lub alergenów, konieczne
jest podjęcie działań mających na celu uniknięcie ryzyka zakażenia seri produkcyjnej czynnikami
zakaźnymi. Osoby z zewnątrz nie powinny być wpuszczane do pomieszczeń produkcyjnych.
4.
Wszystkie zmiany odporności immunologicznej pracowników, które mogą mieć ujemny wpływ na
jakość produktu, powinny spowodować wykluczenie tych osób z pracy w pomieszczeniach
produkcyjnych. Produkcja szczepionki BCG i tuberkuliny powinna odbywać się wyłącznie przy
udziale pracowników poddawanych regularnym kontrolom odporności lub prześwietleniom klatki
piersiowej.
5.
W czasie jednego dnia pracy pracownicy nie powinni przemieszczać się z pomieszczeń, gdzie
możliwy jest kontakt z żywymi drobnoustrojami lub zwierzętami, do pomieszczeń, gdzie trwa praca
z innymi produktami lub organizmami żywymi. Jeżeli takie przemieszczenie jest nieuniknione, należy
przestrzegać ściśle określonych procedur odkażania, włączając w to zmianę ubrania, butów i, jeżeli
141

to konieczne, skorzystanie z natrysku.
Pomieszczenia i urządzenia
6.
Stopień kontroli środowiska pod względem mikrobiologicznych i mechanicznych zanieczyszczeń
pomieszczeń produkcyjnych powinien być dostosowany do rodzaju produktu i etapu produkcji,
uwzględniając zanieczyszczenie materiałów wyjściowych i ryzyko dla produktu końcowego.
7.
Ryzyko zanieczyszczeń krzyżowych pomiędzy produktami biologicznymi, zwłaszcza w czasie tych
etapów procesu produkcyjnego, w których używane są żywe organizmy, może wymagać
dodatkowych środków ostrożności w stosunku do urządzeń i pomieszczeń, takich jak stosowanie
dedykowanych pomieszczeń i urządzeń, produkcja metodą kampanijną i stosowanie zamkniętych
systemów. Rodzaj produktu, jak również stosowane urządzenia określają stopień oddzielenia
pomieszczeń, niezbędny do uniknięcia zanieczyszczeń krzyżowych.
8.
Należy korzystać z oddzielnych pomieszczeń do produkcji szczepionki BCG i otrzymywania żywych
organizmów używanych przy produkcji produktów tuberkulinowych.
9.
Do pracy z Bacil us anthracis, Clostridium botulinum i Clostridium tetani powinny być stosowane
dedykowane urządzenia do momentu inaktywacji tych bakteri .
10. Produkcja metodą kampanijną przy użyciu innych organizmów wytwarzających zarodniki jest
dopuszczalna, pod warunkiem że dla danej grupy produktów zarezerwowane są specjalnie
urządzenia oraz że tylko jeden produkt jest wytwarzany w danym czasie.
11. Jednoczesna produkcja w tym samym pomieszczeniu z zastosowaniem zamkniętych systemów
biofermentatorów jest dopuszczalna w przypadku przeciwciał monoklonalnych i produktów
przygotowywanych technikami DNA.
12. Po zakończeniu hodowli i oddzieleniu drobnoustrojów lub ich fragmentów dalsze etapy produkcji
mogą być prowadzone jednocześnie w tym samym pomieszczeniu produkcyjnym, pod warunkiem że
podjęto odpowiednie środki ostrożności w celu uniknięcia zanieczyszczeń krzyżowych. W przypadku
szczepionek sporządzonych z zabitych bakteri oraz toksoidów, równoległa produkcja może być
wykonywana tylko po inaktywacji hodowli i po detoksykacji.
13. Produkty sterylne powinny być wytwarzane w obszarach, w których panuje nadciśnienie. Obszary,
gdzie panuje podciśnienie lub boksy bezpieczne biologicznie, w których aseptycznie przetwarza się
czynniki chorobotwórcze, powinny być otoczone strefą nadciśnienia.
14. Urządzenia filtrujące powietrze powinny być dostosowane do określonych pomieszczeń
produkcyjnych, a recyrkulacja powietrza nie powinna mieć miejsca w pomieszczeniach, w których
pracuje się z żywymi drobnoustrojami chorobotwórczymi.
15. Układ pomieszczeń produkcyjnych oraz konstrukcja i lokalizacja urządzeń powinny umożliwiać
skuteczne czyszczenie i odkażanie (poprzez fumigację). Skuteczność procedur czyszczenia
i odkażania podlega walidacji.
16. Urządzenia stosowane w czasie pracy z organizmami żywymi powinny być zaprojektowane tak, aby
umożliwić utrzymanie hodowli w stanie czystym podczas wytwarzania i uniemożliwić
zanieczyszczenie z zewnątrz w czasie trwania procesu.
142

17. System rurociągów, zaworów i filtrów wentylacyjnych powinien być prawidłowo zaprojektowany, aby
ułatwiać czyszczenie w miejscu (CIP) i sterylizację w miejscu (SIP). Powinno być możliwe całkowite
wysterylizowanie parą zaworów urządzeń fermentacyjnych. Filtry wentylacyjne powinny być
hydrofobowe, a okres ich użytkowania powinien być zwalidowany.
18. Zabezpieczenie pierwotne powinno być zaprojektowane i sprawdzone tak, aby wykazać, że nie ma
ryzyka utraty szczelności.
19. Wypływy mogące zawierać drobnoustroje chorobotwórcze powinny być skutecznie inaktywowane.
20. Z powodu zmienności produktów lub procesów biologicznych niektóre dodatki lub składniki muszą
być mierzone albo ważone w czasie procesu produkcji (bufory). W takich przypadkach, niewielki
zapas tych substancji można przechowywać w obszarach produkcyjnych.
Pomieszczenia dla zwierząt i opieka
21. Zwierzęta wykorzystywane są do produkcji licznych produktów biologicznych, takich jak szczepionki
polio (małpy), surowicy przeciw jadowi węża (konie i kozy), szczepionki przeciw wściekliźnie (króliki,
myszy i chomiki) oraz surowicy zawierającej gonadotropiny (konie).
Ponadto zwierzęta mogą także być wykorzystywane do kontroli jakości większości surowic
i szczepionek, substancji gorączkotwórczych (króliki) oraz szczepionki BCG (świnki morskie).
Wykorzystanie zwierząt, o których mowa w rozporządzeniu, zgodnie z ustawą z dnia 21 stycznia
2005 r. o doświadczeniach na zwierzętach (Dz. U. Nr 33, poz. 289, z późn. zm.) wymaga uzyskania
zgody właściwej lokalnej komisji etycznej do spraw doświadczeń na zwierzętach lub Krajowej Komisji
Etycznej do Spraw Doświadczeń na Zwierzętach.
22. Wymagania dla zwierzętarni, opieki i kwarantanny zwierząt określają przepisy ustawy z dnia
11 marca 2004 r. o ochronie zdrowia zwierząt oraz zwalczaniu chorób zakaźnych zwierząt (Dz. U.
z 2004 r. Nr 69, poz. 625, z późn. zm.), rozporządzenia Ministra Rolnictwa i Rozwoju Wsi z dnia
10 marca 2006 r. w sprawie szczegółowych warunków utrzymania zwierząt laboratoryjnych
w jednostkach doświadczalnych, jednostkach hodowlanych i u dostawców (Dz. U. Nr 50, poz. 368),
rozporządzenia Ministra Rolnictwa i Rozwoju Wsi z dnia 20 czerwca 2007 r. w sprawie kwalifikacji
osób sprawujących opiekę nad zwierzętami doświadczalnymi i osób sprawujących nadzór nad tymi
osobami (Dz. U. Nr 121, poz. 835) oraz dyrektywy 86/609/EWG z dnia 24 listopada 1986 r. w sprawie
zbliżenia przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych państw członkowskich
dotyczących ochrony zwierząt wykorzystywanych do celów doświadczalnych i innych celów
naukowych (Dz. Urz. WE L 358, 18.12.1986).
Pomieszczenia dla zwierząt używanych w produkcji i kontroli produktów biologicznych powinny być
oddzielone od pomieszczeń kontrolnych i produkcyjnych. Stan zdrowia zwierząt, z których pozyskuje
się niektóre materiały wyjściowe, i zwierząt używanych do badań kontroli jakości i bezpieczeństwa
powinien być monitorowany i zapisywany. Osoby zatrudnione przy pracy ze zwierzętami powinny
używać specjalnej odzieży ochronnej oraz mieć do dyspozycji przebieralnie.
W przypadku wykorzystania małp do produkcji lub kontroli jakości produktów biologicznych należy
brać pod uwagę bieżące wymagania WHO (Requirements for Biological Substances No 7).
143

Dokumentacja
23. Specyfikacje dla materiałów wyjściowych pochodzenia biologicznego mogą wymagać dodatkowego
dokumentowania źródła pochodzenia, metod wytwarzania, stosowanych kontroli, zwłaszcza
mikrobiologicznej.
24. Wymagane są specyfikacje biologicznych produktów pośrednich i biologicznych produktów luzem.
Produkcja
Materiały wyjściowe
25. Dostawca, pochodzenie i odpowiednie właściwości materiałów wyjściowych powinny być określone.
Jeżeli niezbędne badania są długotrwałe, dopuszcza się rozpoczęcie procesu produkcyjnego przed
uzyskaniem wyników badań. Zwolnienie produktu końcowego do obrotu jest w takich przypadkach
uzależnione od pozytywnych wyników tych badań.
26. Jeżeli wymagane jest wyjaławianie materiałów wyjściowych, należy, o ile to możliwe, stosować
sterylizację termiczną. Gdy jest to konieczne, mogą być również stosowane inne odpowiednie
metody inaktywacji materiałów biologicznych (sterylizacja radiacyjna).
System serii posiewowej i banku komórkowego
27. W celu zapobiegania niepożądanym zmianom właściwości mogącym wynikać z powtarzających się
posiewów i powielania pokoleń, produkcja biologicznych produktów leczniczych uzyskiwanych
z hodowli drobnoustrojów, hodowli komórek lub namnażania w zarodkach i w zwierzętach powinna
być oparta na systemie macierzystych i roboczych seri posiewowych lub systemie banku
komórkowego.
28. Liczba pokoleń (podwojeń, pasaży) pomiędzy serią posiewową lub bankiem komórkowym
a produktem końcowym powinna być zgodna z wymaganiami zawartymi w dokumentacji
rejestracyjnej. Zwiększanie skali procesu nie może zmieniać tej podstawowej zależności.
29. Serie posiewowe i banki komórkowe powinny być odpowiednio scharakteryzowane i przebadane na
obecność zanieczyszczeń. Ich przydatność do użycia należy następnie wykazać przez zgodność
charakterystyki jakości kolejnych seri produktu. Serie posiewowe i banki komórkowe powinny być
zakładane, przechowywane i używane w taki sposób, aby ograniczyć ryzyko ich zanieczyszczenia
lub zmian.
30. Zakładanie seri posiewowej i banku komórkowego powinno być prowadzone w odpowiednio
kontrolowanym środowisku w celu ochrony seri posiewowej i banku komórkowego oraz (jeżeli ma to
zastosowanie) w celu ochrony pracowników przy tym pracujących. Podczas zakładania seri
posiewowej i banku komórkowego, żaden inny żywy lub zakaźny materiał (wirusy, linie komórkowe
lub szczepy komórkowe) nie powinien równocześnie być przygotowywany przez te same osoby
i w tym samym pomieszczeniu.
31. Dowody stabilności i odzysku materiału posiewowego i banków powinny być dokumentowane.
Pojemniki do przechowywania powinny być hermetycznie zamknięte, opatrzone czytelnymi
etykietami i przechowywane w odpowiedniej temperaturze. Powinna być skrupulatnie prowadzona
inwentaryzacja. Temperatura przechowywania powinna być w sposób ciągły zapisywana dla
144