Rządowy projekt ustawy o zmianie ustawy - Prawo farmaceutyczne oraz ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii

(c) wymagania dotyczące kalibracji,
(d) weryfikację materiałów konstrukcyjnych.
Kwalifikacja operacyjna
13. Kwalifikacja operacyjna powinna być przeprowadzona po kwalifikacji instalacyjnej.
14. Kwalifikacja operacyjna powinna obejmować co najmniej:
(a) badania zaplanowane na podstawie znajomości procesów, systemów i urządzeń,
(b) badania prowadzone w warunkach obejmujących górne i dolne limity parametrów operacyjnych,
odzwierciedlające niekiedy tzw. warunki „najgorszego przypadku”.
15. Przeprowadzenie kwalifikacji operacyjnej powinno umożliwić opracowanie procedur kalibracji,
procedur operacyjnych oraz procedur czyszczenia, a także wymagań w zakresie szkolenia
operatorów i ustalenie wymagań konserwacji zapobiegawczej. Powinno to pozwolić na formalne
dopuszczenie do pracy obiektów, systemów i urządzeń.
Kwalifikacja procesowa
16. Kwalifikację procesową powinno się przeprowadzać po zakończeniu kwalifikacji instalacyjnej
i operacyjnej.
17. Kwalifikacja procesowa powinna obejmować co najmniej:
(a) badania z wykorzystaniem materiałów produkcyjnych, kwalifikowanych substytutów lub
materiałów symulujących produkt, opracowanych na podstawie wiedzy o procesach
i instalacjach, systemach lub urządzeniach,
(b) badania prowadzone w warunkach obejmujących górne i dolne limity parametrów operacyjnych.
18. Pomimo iż kwalifikacja procesowa opisywana jest jako odrębne działanie, w niektórych przypadkach
może być wykonana łącznie z kwalifikacją operacyjną.
Kwalifikacja istniejących obiektów, systemów i urządzeń.
19. Powinny być dostępne dowody potwierdzające i weryfikujące parametry operacyjne oraz limity
parametrów krytycznych używanych urządzeń. Ponadto należy udokumentować procedury kalibracji,
czyszczenia, konserwacji zapobiegawczej, procedury operacyjne oraz procedury szkolenia
operatorów i dokonać przeglądu zapisów.
WALIDACJA PROCESU
Informacje ogólne
20. Wymagania i zasady przedstawione w niniejszym rozdziale stosujące się do wytwarzania różnych
postaci produktów leczniczych dotyczą również wstępnej walidacji nowych procesów, walidacji
procesów po modyfikacji oraz rewalidacji.
21. Zazwyczaj walidacja procesu powinna być zakończona przed rozpoczęciem dystrybucji i sprzedaży
produktu leczniczego (walidacja prospektywna). W wyjątkowych sytuacjach, gdy nie jest to możliwe,
dokonuje się walidacji procesu podczas rutynowej produkcji (walidacja równoczesna).
Należy poddać walidacji również procesy przeprowadzane już od dawna (walidacja retrospektywna).
22. Używane obiekty, systemy i urządzenia powinny być poddane kwalifikacji, a metody badań
analitycznych powinny być zwalidowane. Pracownicy uczestniczący w pracach walidacyjnych
220

powinni być odpowiednio przeszkoleni.
23. Obiekty, systemy, urządzenia i procesy powinny być okresowo oceniane w celu zweryfikowania, czy
nadal pracują we właściwy sposób.
Walidacja prospektywna
24. Walidacja prospektywna powinna obejmować co najmniej:
(a) krótki opis procesu,
(b) skrócony opis krytycznych operacji technologicznych, które należy zbadać,
(c) listę stosowanych urządzeń / instalacji (w tym aparatury kontrolno-pomiarowej i urządzeń
zapisujących) wraz z ich statusem kalibracji,
(d) specyfikacje obowiązujące przy zwalnianiu produktu końcowego,
(e) listę metod analitycznych, jeżeli ma to zastosowanie,
(f) proponowany sposób kontroli procesu wraz z kryteriami akceptacji,
(g) dodatkowe badania wraz z kryteriami akceptacji oraz walidację stosowanych metod
analitycznych, jeśli ma to zastosowanie,
(h) plan pobierania prób,
(i)
metody rejestracji i oceny wyników,
(j)
zakresy obowiązków i odpowiedzialności,
(k) proponowany harmonogram prac walidacyjnych.
25. Stosując tak zdefiniowany proces (w tym wyspecyfikowane składniki) można rutynowo produkować
serie produktu końcowego. Liczba przeprowadzonych cykli produkcyjnych i poczynionych obserwacji
powinna być wystarczająca do ustalenia zakresu zmienności procesu i występujących tendencji,
i dostarczyć wystarczających danych do ich oceny. Przyjmuje się jako dopuszczalne, że trzy kolejne
serie (cykle) w ostatecznie ustalonych warunkach wystarczają do przeprowadzenia walidacji procesu.
26. Serie wyprodukowane w ramach walidacji procesu powinny być tej samej wielkości co planowane
serie produkcyjne.
27. Jeżeli zwalidowane serie mają być skierowane do obrotu to warunki, w których są produkowane
powinny być w pełni zgodne z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, w tym powinny
obejmować pozytywny wynik postępowania walidacyjnego i być zgodne z pozwoleniem na
dopuszczenie do obrotu.
Walidacja równoczesna
28. W wyjątkowych przypadkach możliwe jest rozpoczęcie rutynowej produkcji przed zakończeniem
programu walidacji.
29. Decyzja o przeprowadzeniu walidacji równoczesnej musi być uzasadniona, udokumentowana
i zatwierdzona przez upoważnionego pracownika.
30. Do dokumentacji w zakresie walidacji równoczesnej stosuje się takie same wymagania, które
określono dla walidacji prospektywnej.
Walidacja retrospektywna
31. Walidacja retrospektywna jest dopuszczalna tylko dla dobrze znanych procesów i nie będzie
221

odpowiednia, jeśli ostatnio wprowadzono zmiany w składzie produktu, procedurach operacyjnych lub
urządzeniach.
32. Walidacja takich procesów powinna być oparta na danych historycznych. Wymaga to opracowania
określonych protokołów i zapisywania wyników z przeglądu danych, prowadzących do wyciągnięcia
wniosków i zaleceń.
33. Źródłem danych dla tej walidacji powinny być między innymi raporty seri i raporty pakowania, karty
kontrolne procesu, dzienniki konserwacji, zapisy zmian personelu, analizy zdolności procesu, dane
dotyczące produktu końcowego, łącznie z zapisami dotyczącymi analizy występujących tendencji
i wynikami badań stabilności.
34. Serie wybrane do walidacji retrospektywnej powinny być reprezentatywne dla wszystkich serii
wyprodukowanych w okresie objętym przeglądem, łącznie ze wszystkimi seriami nie spełniającymi
wymagań specyfikacji. Liczba tych seri powinna być wystarczająca do wykazania, że proces jest
stabilny. Dodatkowe badania prób archiwalnych mogą być konieczne do uzyskania niezbędnych
danych w celu przeprowadzenia retrospektywnej walidacji procesu.
35. W przypadku walidacji retrospektywnej zwykle 10 do 30 kolejnych seri produkcyjnych powinno być
poddane badaniu i ocenie powtarzalności procesu. W uzasadnionych przypadkach można zbadać
mniejszą liczbę seri .
WALIDACJA CZYSZCZENIA
36. Walidacja czyszczenia powinna być przeprowadzona w celu potwierdzenia skuteczności procedury
czyszczenia. Ustalenie dopuszczalnych limitów obecności pozostałości produktu, środków
czyszczących oraz zanieczyszczenia mikrobiologicznego powinno mieć logiczny związek z badanymi
materiałami. Limity powinny być osiągalne i możliwe do weryfikacji.
37. Powinny być stosowane zwalidowane metody analityczne o czułości wystarczającej do wykrycia
pozostałości lub zanieczyszczeń. Próg wykrywalności dla każdej metody analitycznej powinien być
wystarczająco niski do wykrycia ustalonego, możliwego do zaakceptowania limitu pozostałości lub
zanieczyszczenia.
38. Zwykle walidacji wymagają procedury czyszczenia tych powierzchni urządzeń, które mają styczność
z produktem. Należy wziąć pod uwagę również części nie stykające się z produktem. Odstępy czasu
pomiędzy używaniem urządzeń i czyszczeniem, a także czyszczeniem i ponownym ich użyciem
powinny być poddane walidacji. Powinny być określone częstotliwości i metody czyszczenia.
39. W przypadku procedur czyszczenia dotyczących podobnych produktów i procesów możliwy jest
wybór reprezentatywnych produktów lub procesów. Można przeprowadzić jedno badanie walidacyjne
wykorzystujące tzw. „najgorszy przypadek”.
40. W celu udowodnienia, że metoda została zwalidowana, należy przeprowadzić trzy kolejne operacje
czyszczenia zgodnie z procedurą i wykazać ich skuteczność.
41. Metoda „badaj, aż wyczyścisz” nie jest uznawana za alternatywną dla walidacji procesu czyszczenia.
42. Produkty symulujące właściwości fizyko-chemiczne substancji, które mają być usunięte, mogą być
wyjątkowo użyte zamiast tych substancji, jeśli substancje te są toksyczne lub niebezpieczne.
222

KONTROLA ZMIAN
43. Należy wprowadzić pisemne procedury określające działania, które należy podjąć, jeżeli
proponowana jest zmiana materiałów wyjściowych, składników produktu leczniczego, urządzeń
technologicznych, środowiska (lub miejsca) prowadzenia procesu, metody produkcji lub badania lub
jakakolwiek inna zmiana mogąca wpłynąć na jakość lub odtwarzalność procesu. Procedury kontroli
zmian powinny zapewniać uzyskanie wystarczającej liczby danych w celu wykazania, że zmieniony
proces będzie prowadził do wytworzenia produktu o pożądanej jakości, zgodnej z zatwierdzonymi
specyfikacjami.
44. Wszelkie zmiany mogące wpłynąć na jakość produktu leczniczego lub odtwarzalność procesu
powinny być formalnie zgłoszone przed wprowadzeniem, udokumentowane i zaakceptowane.
Powinien być oceniony prawdopodobny wpływ na produkt związany ze zmianą instalacji, systemów
i urządzeń, łącznie z analizą ryzyka. Powinna być określona potrzeba i zakres rekwalifikacji
i rewalidacji.
REWALIDACJA
45. Instalacje, systemy, urządzenia i procesy, w tym czyszczenie, powinny być okresowo oceniane
w celu potwierdzenia wyników walidacji. Jeżeli nie wprowadzono znaczących zmian w stosunku do
stanu w momencie walidacji, wystarczy przegląd dowodzący, że obiekty, systemy, urządzenia
i procesy spełniają ustalone wymagania.
ANEKS 16
CERTYFIKACJA I ZWALNIANIE SERI PRZEZ OSOBĘ WYKWALIFIKOWANĄ
1.
Zakres
1.1
Przepisy niniejszego Aneksu stanowią wytyczne w zakresie certyfikacji i zwolnienia przez Osobę
Wykwalifikowaną w obrębie Wspólnoty Europejskiej („WE”) i Europejskiego Obszaru
Gospodarczego („EOG”) seri produktów leczniczych posiadających pozwolenie na dopuszczenie
do obrotu lub wytwarzanych na eksport. Odpowiednie przepisy prawne zawarte są w art. 51
dyrektywy 2001/83/EC lub art. 55 dyrektywy 2001/82/EC
1.2
Aneks obejmuje w szczególności te przypadki, kiedy różne etapy produkcji lub badania seri
odbywały się w różnych miejscach wytwarzania lub u różnych wytwórców oraz jeśli seria produktu
pośredniego lub produktu luzem została podzielona na więcej niż jedną serię produktu końcowego,
a także obejmuje zwalnianie seri produktów importowanych na terytorium WE i EOG zarówno
w sytuacji jeśli istnieje jak i nie istnieje porozumienie o wzajemnym uznawaniu pomiędzy
Wspólnotą, a krajem trzecim. Aneks ten może również być stosowany do badanych produktów
leczniczych, które podlegają innym wymaganiom prawnym i szczegółowym wytycznym zawartym
w Aneksie 13 Załącznika.
1.3
Aneks ten nie opisuje wszystkich możliwych, prawnie dozwolonych rozwiązań. Nie odnosi się także
do kontroli seryjnej wstępnej, która może być określona zgodnie z art. 11 pkt 5.4 art. 109 dyrektywy
2001/83/EC dla produktów z krwi i produktów immunologicznych.
1.4
Podstawowe założenia dla zwolnienia seri produktu leczniczego są określone w pozwoleniu na
223

dopuszczenie do obrotu. Żadne wymagania zawarte w tym Aneksie nie mogą być traktowane jako
nadrzędne w stosunku do ustaleń pozwolenia.
2.
Reguła
2.1
Każda seria produktu końcowego musi być certyfikowana przez Osobę Wykwalifikowaną na
terytorium WE i EOG przed zwolnieniem do obrotu albo na eksport.
2.2
Celem takiego sposobu nadzoru nad zwolnieniem serii jest:
* upewnienie się przed wprowadzeniem do obrotu, że seria została wytworzona i zbadana,
zgodnie z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, zasadami i wymaganiami
Dobrej Praktyki Wytwarzania obowiązującymi na terytorium Uni Europejskiej lub państw
członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA)-stron umowy
o Europejskim Obszarze Gospodarczym lub w kraju trzecim, jeżeli są uznawane za
równorzędne na mocy porozumienia o wzajemnym uznawaniu lub innych odpowiednich
przepisów prawnych;
* upewnienie się, że Osoba Wykwalifikowana, która certyfikowała serię, może być łatwo
zidentyfikowana, a niezbędna dokumentacja wytwarzania seri łatwo dostępna w przypadku
stwierdzenia wady jakościowej wymagającej przeprowadzenia postępowania wyjaśniającego lub
wycofania serii z obrotu.
3.
Wprowadzenie
3.1
Wytwarzanie, w tym badania kontroli jakości seri produktów leczniczych, odbywa się etapami, które
mogą być prowadzone w różnych miejscach wytwarzania i przez różnych wytwórców. Każdy etap
powinien być prowadzony zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu, Dobrą Praktyką
Wytwarzania i przepisami obowiązującymi w państwie członkowskim i powinien być wzięty pod
uwagę przez Osobę Wykwalifikowaną, certyfikującą serię końcowego produktu leczniczego przed
jej wprowadzeniem do obrotu.
3.2
Nie zawsze jest możliwość aby jedna Osoba Wykwalifikowana była bezpośrednio zaangażowana
w każdy etap wytwarzania. Osoba Wykwalifikowana, która certyfikuje serię produktu końcowego,
może w razie konieczności częściowo polegać na opiniach i decyzjach innych osób, upewniając się
przedtem, czy zaufanie do tych osób jest uzasadnione albo poprzez osobistą znajomość, albo
poprzez potwierdzenie przez inne Osoby Wykwalifikowane działające w ramach systemu
zapewnienia jakości zaakceptowanego przez Osobę Wykwalifikowaną certyfikującą serię.
3.3
Jeżeli niektóre etapy wytwarzania odbywają się w kraju trzecim, wymaga się również, aby
produkcja i badania były prowadzone zgodnie z wymaganiami zawartymi w pozwoleniu na
dopuszczenie do obrotu, aby wytwórca miał zezwolenie na wytwarzanie produktów leczniczych,
wydane zgodnie z przepisami prawa obowiązującymi w kraju wytwarzania, a także aby wytwarzanie
było zgodne z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, co najmniej równorzędnymi
z wymaganiami obowiązującymi na terytorium Uni Europejskiej lub państw członkowskich
Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) – stron umowy o Europejskim Obszarze
Gospodarczym.
224