Rządowy projekt ustawy o zmianie ustawy - Prawo farmaceutyczne oraz ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii

czynną oraz serie substancji czynnej są produkowane w zwalidowanym procesie, który został
zmodyfikowany. Dopuszcza się możliwość zwolnienia i użycia do wytwarzania produktów
leczniczych serii substancji czynnych wytworzonych w trakcie walidacji równoczesnej. W takim
przypadku podstawą zwolnienia seri do obrotu handlowego powinno być dokładne
monitorowanie procesu produkcyjnego oraz badanie jakości substancji czynnej.
12.44
Wyjątkowo dopuszcza się możliwość przeprowadzenia walidacji retrospektywnej dla dobrze
znanego procesu, który został zastosowany bez znaczących zmian jakości substancji czynnej,
będących następstwem zmian surowców, urządzeń, instalacji pomocniczych pomieszczeń, czy
zmian w samym procesie produkcyjnym. Walidacją retrospektywna może być
przeprowadzona, jeżeli:
1) zostały zidentyfikowane krytyczne atrybuty jakości substancji czynnej i krytyczne parametry
procesu;
2) zostały ustalone odpowiednie metody kontroli procesu oraz kryteria akceptacji;
3) nie wystąpiły istotne odchylenia od procesu lub od ustalonej jakości produktu, wynikłe
z przyczyn innych niż błąd operatora lub awaria urządzeń niezwiązana z odpowiedniością
urządzeń;
4) profil zanieczyszczeń został ustalony dla istniejącej substancji czynnej.
12.45
Serie wybrane do walidacji retrospektywnej powinny być reprezentatywne dla wszystkich seri
wyprodukowanych podczas danego okresu, łącznie z wszystkimi seriami, które nie spełniły
wymagań specyfikacji, a liczba seri powinna być wystarczająca dla wykazania powtarzalności
procesu. Próby archiwalne mogą być poddane badaniom w celu uzyskania danych do
retrospektywnej walidacji procesu.
12.5
Program walidacji procesu
12.50
Liczba cykli procesu koniecznych do przeprowadzenia walidacji zależy od złożoności procesu
lub charakteru planowanych zmian w procesie. Do walidacji prospektywnej i równoczesnej
powinny zostać użyte trzy kolejne udane serie produkcyjne jako podstawa, lecz w pewnych
sytuacjach może zaistnieć konieczność przeprowadzenia większej liczby cykli dla
udowodnienia powtarzalności procesu (wówczas, kiedy walidacji podlegają złożone procesy
wytwarzania substancji czynnej lub procesy długotrwałe). W przypadku walidacji
retrospektywnej, zazwyczaj dane z dziesięciu do trzydziestu kolejnych seri powinny być
poddane badaniu w celu oceny powtarzalności procesu, ale dopuszcza się badanie mniejszej
liczby seri , jeżeli jest to uzasadnione.
12.51
Krytyczne parametry procesowe powinny być kontrolowane i monitorowane podczas procesu
walidacji. Parametry procesu niezwiązane z jakością, takie jak zmienne parametry
kontrolowane dla zminimalizowania zużycia energi elektrycznej lub zużycia urządzeń, nie
muszą być objęte procesem walidacji.
12.52
Walidacją procesu powinna potwierdzić, że profil zanieczyszczeń każdej substancji czynnej
mieści się w wymaganych granicach. Profil zanieczyszczeń powinien być porównywalny lub
100

lepszy od danych historycznych lub, tam gdzie ma to zastosowanie, profilu określonego
podczas procesu rozwoju lub profilu serii wykorzystywanych w podstawowych badaniach
klinicznych lub toksykologicznych.
12.6
Okresowy przegląd systemów zwalidowanych
12.60
Systemy i procesy powinny być poddawane okresowej ocenie w celu sprawdzenia
i potwierdzenia, że nadal funkcjonują prawidłowo w sposób, jaki został zwalidowany. Jeżeli nie
wprowadzono żadnych znaczących zmian do systemu lub procesu, a przegląd jakości
potwierdza, że w wyniku funkcjonowania danego systemu lub procesu niezmiennie powstaje
produkt spełniający wymagania odpowiedniej specyfikacji, wtedy zwykle nie ma potrzeby
przeprowadzania rewalidacji.
12.7
Walidacja czyszczenia
12.70
Procedury czyszczenia powinny być walidowane. Ogólnie, walidacja czyszczenia powinna być
ukierunkowana na sytuacje lub etapy procesu, w których zanieczyszczenie lub przenoszenie
materiałów stwarza największe ryzyko dla jakości substancji czynnej. Na przykład, we
wczesnej fazie produkcji może nie być konieczne przeprowadzanie walidacji procedur
czyszczenia urządzeń, jeżeli pozostałości są usuwane w kolejnych etapach oczyszczania.
12.71
Walidacja procedur czyszczenia powinna odzwierciedlać rzeczywisty sposób użytkowania
urządzeń. Jeżeli różne substancje czynne lub półprodukty są produkowane za pomocą tych
samych urządzeń i urządzenia są czyszczone według tej samej procedury, do walidacji
czyszczenia można wybrać reprezentatywny półprodukt lub substancję czynną. Wybór ten
powinien być dokonany z uwzględnieniem danych na temat rozpuszczalności substancji
i trudności czyszczenia oraz obliczenia limitów pozostałości, które uwzględniają siłę działania,
toksyczność i stabilność substancji.
12.72
Protokół walidacji czyszczenia powinien zawierać opis urządzeń, które mają być czyszczone,
a także procedury, materiały, najwyższe dopuszczalne poziomy zanieczyszczeń, parametry,
które mają być monitorowane i kontrolowane, a także stosowane metody analityczne.
W protokole powinny być również określone rodzaje prób, jakie należy pobrać, oraz sposób ich
pobierania i oznakowywania.
12.73
W zależności od sytuacji próby pobiera się przez pobieranie wymazów, płukanie lub innymi
metodami (bezpośredniej ekstrakcji), w celu wykrycia zarówno nierozpuszczalnych, jak
i rozpuszczalnych pozostałości. Stosowane metody pobierania prób powinny umożliwiać
ilościowe oznaczenia pozostałości znajdujących się na powierzchniach urządzeń po
czyszczeniu. Pobieranie prób metodą wymazów może być niepraktyczne, jeżeli powierzchnie,
z którymi kontaktuje się produkt, są trudno dostępne z powodu budowy urządzenia lub ze
względu na ograniczenia wynikające z procesu (wówczas, kiedy próby należy pobrać
z wewnętrznych powierzchni przewodów, rur przesyłowych, zbiorników reaktorów z małymi
włazami, lub w których operowano silnie toksycznymi materiałami, a także z małych,
skomplikowanych urządzeń, takich jak mikronizery i mikrofluidyzatory).
101

12.74
Należy stosować zwalidowane metody analityczne o czułości umożliwiającej wykrycie
pozostałości lub zanieczyszczeń. Granica wykrywalności każdej stosowanej metody powinna
być wystarczająca dla wykrycia pozostałości lub zanieczyszczeń na akceptowalnym ustalonym
poziomie. Dla każdej metody należy ustalić osiągany poziom odzysku. Limity pozostałości
powinny mieć uzasadnienie praktyczne, powinny być osiągalne, weryfikowalne i być
wyznaczane na podstawie najbardziej szkodliwych pozostałości. Limity mogą być ustalone na
podstawie danych o farmakologicznym, toksykologicznym lub fizjologicznym działaniu
substancji czynnej lub jej najbardziej szkodliwego składnika.
12.75
Badania wykonywane w czasie czyszczenia i sanityzacji urządzeń powinny obejmować
zanieczyszczenia mikrobiologiczne i zanieczyszczenia endotoksynami, w przypadku
procesów, w których istnieje konieczność zredukowania całkowitej liczby drobnoustrojów lub
endotoksyn w substancji czynnej, lub innych procesów, w których takie zanieczyszczenia
stanowiłyby problem (w przypadku wytwarzania niejałowej substancji czynnej, przeznaczonej
do wytwarzania jałowych produktów leczniczych).
12.76
Zwalidowane procedury czyszczenia powinny być regularnie kontrolowane w celu
zapewnienia, że zachowują wymaganą skuteczność i mogą być stosowane w trakcie rutynowej
produkcji. Czystość urządzeń może być monitorowana przy zastosowaniu badań analitycznych
i, jeżeli to możliwe, wizualnie. Ocena wizualna powinna umożliwić wykrycie znacznych
zanieczyszczeń skoncentrowanych na małych powierzchniach, które mogłyby pozostać
niewykryte, jeżeli monitorowanie czystości byłoby ograniczone do pobierania prób lub
wykonywania analiz laboratoryjnych.
12.8
Walidacja metod analitycznych
12.80
Metody analityczne powinny być zwalidowane. Odstępstwo od powyższej zasady
dopuszczalne jest jedynie wówczas, kiedy stosowane metody są opisane w odpowiedniej
farmakopei lub innych uznanych materiałach źródłowych. Niemniej jednak, odpowiedniość
wszystkich stosowanych metod badawczych powinna zostać sprawdzona i udokumentowana
w rzeczywistych warunkach stosowania.
12.81
Metody powinny być walidowane zgodnie z wytycznymi ICH (International Conference On
Harmonisation), dotyczącymi walidacji metod analitycznych. Zakres przeprowadzonej walidacji
metody analitycznej powinien odzwierciedlać przeznaczenie tej metody i etap procesu
produkcji substancji czynnej, w którym jest stosowana.
12.82
Przed rozpoczęciem walidacji metod analitycznych należy przeprowadzić kwalifikację
aparatury laboratoryjnej.
12.83
Powinny być przechowywane kompletne zapisy dotyczące każdej modyfikacji zwalidowanych
metod analitycznych. Zapisy te powinny obejmować przyczynę modyfikacji i zawierać dane
potwierdzające, że wyniki uzyskane zmienioną metodą są równie dokładne i wiarygodne, jak
wyniki otrzymane oryginalną metodą przed wprowadzeniem zmiany.
13.
Kontrola zmian
102

13.10
Powinien zostać ustanowiony formalny system kontroli zmian w celu dokonywania oceny
wszystkich zmian, które mogą mieć wpływ na produkcję i kontrolę produktów pośrednich lub
substancji czynnych.
13.11
Należy opracować pisemne procedury dotyczące identyfikacji, dokumentowania, przeglądu
i zatwierdzania zmian surowców, specyfikacji, metod analitycznych, pomieszczeń, systemów
wspomagających, urządzeń (w tym sprzętu komputerowego), etapów procesowych,
etykietowania i materiałów opakowaniowych oraz oprogramowania.
13.12
Wszystkie propozycje zmian dotyczących zagadnień objętych wymaganiami Dobrej Praktyki
Wytwarzania powinny być zaplanowane, ocenione i zatwierdzone przez odpowiednie działy
organizacyjne, a następnie ocenione i zatwierdzone przez dział jakości.
13.13
Powinien zostać oceniony potencjalny wpływ proponowanych zmian na jakość produktów
pośrednich lub substancji czynnych. Procedura klasyfikacji może pomóc w ustaleniu zakresu
badań, walidacji i dokumentacji, niezbędnych dla uzasadnienia zmian w zwalidowanym
procesie. Zmiany mogą być klasyfikowane (jako drobne lub istotne) w zależności od
charakteru i wielkości zmian, a także od wpływu, jaki te zmiany mogą wywrzeć na proces.
Decyzja o wykonaniu dodatkowych badań i walidacji, potwierdzających zasadność
wprowadzania zmiany w zwalidowanym procesie, powinna wynikać z przesłanek naukowych.
13.14
W czasie implementacji zatwierdzonych zmian należy podjąć odpowiednie kroki, aby
zapewnić, że wszystkie dokumenty, które powinny być zmodyfikowane ze względu na
wprowadzaną zmianę, rzeczywiście są aktualizowane.
13.15
Należy dokonać oceny pierwszych seri wyprodukowanych przy zastosowaniu zmienionego
procesu lub zbadanych przy zastosowaniu zmienionej metody analitycznej.
13.16
Należy ocenić potencjalny wpływ krytycznych zmian na ustalony termin ważności i termin
ponownego badania. Jeżeli jest to konieczne, próby produktów pośrednich lub substancji
czynnych wyprodukowanych w zmodyfikowanym procesie należy poddać przyśpieszonym
badaniom stabilności lub dodać je do programu monitoringu stabilności.
13.17
Wytwórcy produktów leczniczych powinni być powiadamiani przez producentów substancji
czynnych o wprowadzaniu zmian w procesie produkcji i procedurach kontroli procesu, jeżeli
zmiany te mogą wpływać na jakość danej substancji czynnej.
14.
Odrzucanie i ponowne wykorzystanie materiałów
14.1
Odrzucanie
14.10
Produkty pośrednie i substancje czynne, które nie spełniają wymagań ustalonych specyfikacji,
powinny zostać jako takie zidentyfikowane i poddane kwarantannie. Te produkty pośrednie
i substancje czynne mogą zostać przetworzone lub przerobione, jak opisano poniżej. Końcowe
przeznaczenie odrzuconych materiałów powinno zostać udokumentowane.
14.2
Powtórne przetwarzanie
14.20
Zazwyczaj dopuszcza się powtórne wprowadzanie produktu pośredniego lub substancji
czynnej, także niespełniających wymagań odpowiedniej specyfikacji, z powrotem do procesu
103

i przetworzenie tej substancji poprzez powtórzenie etapu krystalizacji lub innych operacji
o charakterze chemicznym lub fizycznym (destylacji, filtracji, chromatografii, mielenia),
będących częścią rutynowego procesu produkcyjnego. Jednakże, jeżeli takie powtórne
przetwarzanie jest stosowane w przypadku produkcji większości seri , powinno ono być
uznane za część rutynowego procesu produkcyjnego.
14.21
Kontynuacja etapu procesu po tym, jak wykonane badania kontroli procesu wykazują, że ten
etap jest niezakończony, jest uważana za część normalnego procesu. Nie jest to uważane za
powtórne przetwarzanie.
14.22
Wprowadzanie nieprzereagowanego materiału z powrotem do procesu i powtarzanie reakcji
chemicznej jest uważane za powtórne przetwarzanie, chyba że powtórzenie reakcji jest
integralną częścią procesu. Takie powtórne przetwarzanie powinna poprzedzać dokładna
ocena w celu zapewnienia, że nie ma ono niekorzystnego wpływu na jakość produktów
pośrednich lub substancji czynnych spowodowanego potencjalnym powstaniem produktów
ubocznych lub nadmiernie przereagowanych materiałów.
14.3
Przerabianie
14.30
Przed podjęciem decyzji o przerobieniu seri niespełniającej wymagań odpowiednich
specyfikacji lub ustanowionych standardów należy przeprowadzić postępowanie wyjaśniające
w celu określenia przyczyn wystąpienia niezgodności.
14.31
Serie, które zostały przerobione, powinny być poddane odpowiedniej ocenie i badaniom,
w tym, jeżeli jest to wskazane, także badaniu stabilności, a dokumentacja przerabianego
produktu powinna wykazywać, że jakość tego produktu jest równoważna jakości produktu
wytworzonego podczas oryginalnego procesu. Walidacja równoczesna jest często właściwą
walidacją w stosunku do procedur przerabiania. Pozwala to na zdefiniowanie w protokole
walidacyjnym procedury przerobienia serii, opisanie sposobu realizacji tej procedury oraz
oczekiwanych wyników. Jeżeli ma być przerobiona tylko jedna seria, po zakończeniu
przerabiania i opracowaniu raportu seria ta może być zwolniona, o ile stwierdzono jej
zgodność z odpowiednimi wymaganiami.
14.32
Należy opracować procedury porównywania profilu zanieczyszczeń każdej przerobionej seri
substancji czynnej z profilem zanieczyszczeń seri wytwarzanej w toku rutynowego procesu.
Jeżeli rutynowe metody analityczne są nieodpowiednie do oceny jakości przerobionej seri ,
należy zastosować metody dodatkowe.
14.4
Odzyskiwanie materiałów i rozpuszczalników
14.40
Dopuszcza się odzyskiwanie (z macierzystych roztworów lub filtratów) substratów, produktów
pośrednich lub substancji czynnych, pod warunkiem że istnieją zatwierdzone procedury
odzyskiwania, a odzyskany materiał spełnia wymagania specyfikacji odpowiednie do ich
zamierzonego użycia.
14.41
Rozpuszczalniki mogą być odzyskiwane i ponownie wykorzystywane w tym samym lub
w innych procesach przy założeniu, że procedury odzyskiwania podlegają kontroli
104