Rządowy projekt ustawy o zmianie ustawy - Prawo farmaceutyczne oraz ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii

zamrażarek i odpowiednio monitorowana dla ciekłego azotu. Każde odchylenie od ustalonego
zakresu i każde działanie korygujące powinno być zapisane.
32. Czynności produkcyjne wolno wykonywać jedynie osobom upoważnionym pod nadzorem osoby
odpowiedzialnej. Należy kontrolować dostęp do przechowywanych materiałów. Różne serie
posiewowe lub banki komórkowe powinny być przechowywane w taki sposób, aby uniknąć
możliwości pomylenia i zanieczyszczeń krzyżowych. Zalecane jest podzielenie seri posiewowych
i banków komórkowych oraz przechowywanie ich części w różnych miejscach w celu zmniejszenia
ryzyka całkowitej straty.
33. Wszystkie pojemniki zawierające macierzyste lub robocze banki komórkowe oraz serie posiewowe
powinny być traktowane identycznie podczas przechowywania. Pojemniki wyjęte z magazynu nie
powinny być tam ponownie wstawiane.
Zasady postępowania
34. Należy wykazać przydatność pożywek do wzrostu hodowli.
35. Dodawanie materiałów lub hodowli do fermentatorów lub innych pojemników oraz próbkowanie
powinno być prowadzone w warunkach ściśle kontrolowanych, aby zapobiec zanieczyszczeniom.
Należy się upewnić, że naczynia produkcyjne są prawidłowo połączone w momencie dodawania
materiałów lub pobierania prób.
36. Wirowanie i mieszanie produktów może prowadzić do powstawania aerozolu. Ochrona tych operacji
jest konieczna, aby zapobiec przenoszeniu żywych mikroorganizmów.
37. Jeżeli to możliwe, podłoża wzrostowe powinny być wyjaławiane in situ. Tam, gdzie jest to możliwe,
dodawanie gazów, pożywek, kwasów lub zasad, odczynników zmniejszających pienienie do
fermentatorów powinno odbywać się w lini przez filtry sterylizujące.
38. Należy rozważyć walidację każdej koniecznej operacji usuwania wirusa lub jego inaktywacji (zobacz
zalecenia przewodnika CPMP).
39. Gdy proces usuwania lub inaktywacji wirusów prowadzony jest podczas wytwarzania, należy podjąć
odpowiednie środki, aby uniknąć ryzyka ponownego zanieczyszczenia inaktywowanych produktów
tymi, które nie zostały poddane procesowi inaktywacji.
40. Zestaw urządzeń stosowanych do chromatografi i inny tego typu sprzęt powinien być dedykowany
do oczyszczania wyłącznie jednego produktu i być wyjaławiany lub odkażany pomiędzy seriami. Nie
zaleca się stosowania tego samego sprzętu na różnych etapach wytwarzania. Powinny być
określone i udokumentowane kryteria użycia, okres użytkowania, metody wyjaławiania lub odkażania
kolumn chromatograficznych.
Kontrola Jakości
41. Kontrola procesu ma istotne znaczenie w zapewnieniu stałej jakości biologicznych produktów
leczniczych. Kontrola procesów o kluczowym znaczeniu dla jakości (procesu usunięcia wirusa), która
nie może być wykonywana podczas badania produktu końcowego, powinna być prowadzona na
odpowiednim etapie produkcji.
42. Niezbędne może okazać się przechowywanie w odpowiednich warunkach wystarczających ilości
145

prób produktów pośrednich, aby było możliwe powtórzenie lub potwierdzenie kontroli seri .
43. Konieczna jest ciągła kontrola niektórych procesów produkcyjnych, fermentacji. Dane powinny
stanowić część raportu seri .
44. W przypadku stosowania hodowli ciągłej, należy zwrócić specjalną uwagę na wymagania kontroli
jakości, wynikające ze stosowanej metody produkcyjnej.
ANEKS 3
WYTWARZANIE PRODUKTÓW RADIOFARMACEUTYCZNYCH
Reguła
Wytwarzanie produktów radiofarmaceutycznych powinno być prowadzone zgodnie z zasadami
Dobrej Praktyki Wytwarzania dla Produktów Leczniczych Część I i II. Niniejszy aneks odnosi się
w szczególności do określonych praktyk, które mogą być specyficzne dla produktów
radiofarmaceutycznych.
Uwaga i.
Niniejszy aneks nie obejmuje przygotowywania produktów radiofarmaceutycznych w pracowniach
radiofarmaceutycznych (szpitalnych czy aptecznych) przy użyciu generatorów i zestawów
posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu.
Uwaga ii.
Zgodnie z przepisami ochrony radiologicznej należy zapewnić, aby każde zastosowanie medyczne
było prowadzone pod nadzorem lekarskim. W przypadku zastosowania diagnostyki lub terapi
z wykorzystaniem medycyny nuklearnej powinien być obecny ekspert z zakresu fizyki medycznej.
Uwaga iii.
Niniejszy aneks ma zastosowanie również w przypadku produktów radiofarmaceutycznych
używanych do badań klinicznych.
Uwaga iv.
Transport produktów radiofarmaceutycznych regulują przepisy Międzynarodowej Agencji Energi
Atomowej (IAEA), wymagania ochrony radiologicznej oraz krajowe przepisy dotyczące
przechowywania towarów niebezpiecznych klasy 7.
Uwaga v.
Uznaje się, że istnieją inne niż opisane w tym aneksie dopuszczalne metody prowadzące do
spełnienia wymagań Zapewnienia Jakości. Metody te powinny zostać zwalidowane i zapewnić
poziom Zapewnienia Jakości co najmniej równorzędny do poziomu wprowadzonego tym aneksem.
Wprowadzenie
1. Wytwarzanie i późniejsze dalsze postępowanie z produktami radiofarmaceutycznymi jest potencjalnie
niebezpieczne. Poziom ryzyka zależy w szczególności od typu promieniowania, energi
promieniowania i okresu połowicznego rozpadu radioaktywnych izotopów. Należy zwrócić szczególną
uwagę na zabezpieczenie przed zanieczyszczeniem krzyżowym, pozostałościami radionuklidów
i usuwanie odpadów.
2. Niektóre produkty radiofarmaceutyczne, z powodu krótkiego okresu trwałości zawartych w nich
146

radionuklidów, mogą być zwalniane przed ukończeniem pełnych badań jakościowych. W takim
przypadku, bardzo ważny jest szczegółowy opis całości procedury zwalniania łącznie
z odpowiedzialnością zaangażowanego personelu oraz stała ocena skuteczności systemu
zapewnienia jakości.
3. Niniejsze przepisy mają zastosowanie w procedurach wytwarzania używanych przez wytwórców
przemysłowych, instytuty lub centra nuklearne oraz centra PET przy produkcji i kontroli jakości
następujących typów produktów:
* radiofarmaceutycznych
* radiofarmaceutycznych emisji pozytonowej (PET)
* radioaktywnych prekursorów dla produktów radiofarmaceutycznych
* generatorów radionuklidowych

Typ wytwarzania
Nie GMP*
GMP część I i I (wzrastająco) włącznie z odpowiednimi


aneksami

produkty
produkcja
synteza
etapy
przetwarzanie,
wytwarzanie
radiofarmaceutyczne/
w reaktorach/
chemiczna oczyszczania
formowanie
w warunkach
produkty
cyklotronach


i dozowanie
aseptycznych
radiofarmaceutyczne


lub końcowa
PET/
sterylizacja
prekursory radioaktywne


generatory
produkcja
przetwarzanie
radionuklidowe
w reaktorach/


cyklotronach


* Materiał tarczowy oraz układ przenoszenia (transportu) materiału tarczowego z cyklotronu do modułu
syntezy (instalacji syntezy, urządzenia do syntezy) może być uważany za pierwszy etap wytwarzania
substancji czynnej.
4. Wytwórca produktów radiofarmaceutycznych powinien opisać i uzasadnić etapy wytwarzania
substancji aktywnych oraz gotowego produktu leczniczego zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki
Wytwarzania (część I i II) mającymi zastosowanie w specyficznych etapach wytwarzania lub procesu.
5. Przygotowanie produktów radiofarmaceutycznych wymaga zastosowania przepisów ochrony
radiologicznej.
6. Produkty radiofarmaceutyczne do podawania pozajelitowego powinny spełniać wymagania
sterylności dla produktów podawanych pozajelitowo, a tam gdzie to konieczne, należy zapewnić
147

aseptyczne warunki pracy, takie jak podczas wytwarzania produktów sterylnych (aneks 1).
7. Specyfikacje i procedury badań kontroli jakości dla najpowszechniej używanych produktów
radiofarmaceutycznych są określone w Farmakopei Europejskiej lub w pozwoleniu na dopuszczenie
do obrotu.
Badania kliniczne
8. Produkty radiofarmaceutyczne przeznaczone do badań klinicznych jako badane produkty lecznicze
powinny dodatkowo być wytwarzane zgodnie z wytycznymi zawartymi w aneksie 13.
Zapewnienie jakości
9. Zapewnienie
jakości
ma
szczególne
znaczenie podczas wytwarzania produktów
radiofarmaceutycznych, z uwagi na ich specjalny charakter, małą ilość i niekiedy konieczność
podania pacjentowi przed zakończeniem wszystkich badań.
10. Tak jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych, produkt radiofarmaceutyczny musi być
starannie chroniony przed skażeniem i zanieczyszczeniem krzyżowym. Dodatkowo, zarówno
środowisko, jak i pracownicy muszą podlegać ochronie radiologicznej. Oznacza to, że rola
skutecznego systemu zapewnienia jakości ma najwyższą wagę.
11. Jest bardzo ważne, aby dane otrzymywane w wyniku monitorowania pomieszczeń i procesu były
dokładnie zapisywane i oceniane jako część procesu zwalniania.
12. Przy wytwarzaniu produktów radiofarmaceutycznych powinny być stosowane zasady kwalifikacji
i walidacji, a do określenia ich zakresu należy zastosować zarządzanie ryzykiem, żeby dotrzymać
zarówno zasad Dobrej Praktyki Wytwarzania, jak i ochrony radiologicznej.
Personel
13. Wszystkie operacje wytwórcze powinny być przeprowadzane pod kontrolą personelu posiadającego
dodatkowe kompetencje w zakresie ochrony radiologicznej. Personel zaangażowany w produkcję,
kontrolę analityczną i zwalnianie produktów radiofarmaceutycznych powinien być właściwie
przeszkolony w zakresie specyficznych aspektów systemu zarządzania jakością produktów
radiofarmaceutycznych. Osoba Wykwalifikowana powinna mieć całkowitą odpowiedzialność za
zwolnienie produktów.
14. Wszyscy pracownicy, w tym osoby zajmujące się sprzątaniem i konserwacją, zatrudnieni
w obszarach, gdzie są wytwarzane produkty promieniotwórcze, powinni przejść odpowiednie
dodatkowe szkolenia.
15. Tam, gdzie pomieszczenia i urządzenia produkcyjne są używane również przez instytucje badawcze
– personel naukowy musi być odpowiednio przeszkolony z zakresu przepisów GMP, a Zapewnienie
Jakości musi zweryfikować i zatwierdzić przeprowadzanie badań naukowych tak, aby zapewnić, że
nie stanowią one żadnego zagrożenia dla wytwarzania produktów radiofarmaceutycznych.
Pomieszczenia i wyposażenie
Ogólnie
16. Produkty promieniotwórcze powinny być wytwarzane w obszarach kontrolowanych (środowiskowo
i radiologicznie). Wszystkie etapy wytwarzania powinny odbywać się w całkowicie wydzielonych
148

obiektach przeznaczonych do produktów radiofarmaceutycznych.
17. Należy ustanowić i wdrożyć środki w celu przeciwdziałania zanieczyszczeniom krzyżowym,
w szczególności przez personel, materiały, radionuklidy. Zamknięte lub wydzielone urządzenia
powinny być używane tam, gdzie to właściwe. W momencie gdy są używane otwarte urządzenia lub
gdy są one otwierane, należy powziąć wszelkie środki ostrożności mające na celu zminimalizowanie
ryzyka zanieczyszczeń. Ocena ryzyka powinna wykazywać, że zaproponowany poziom czystości
środowiska jest odpowiedni do typu wytwarzanego produktu.
18. Dostęp do obszaru wytwarzania powinien odbywać się poprzez przebieralnie i powinien być
dozwolony tylko dla upoważnionego personelu.
19. Stanowiska pracy i ich środowisko powinny być monitorowane pod kątem promieniowania,
zanieczyszczenia cząstkami mechanicznymi oraz jakości mikrobiologicznej, według zasad ustalonych
podczas przeprowadzania kwalifikacji (PQ).
20. Powinny istnieć programy konserwacji, kalibracji i kwalifikacji zapewniające, że wszystkie obiekty
oraz urządzenia użyte w procesie wytwarzania produktów radiofarmaceutycznych są odpowiednie
i kwalifikowane. Czynności te powinny być przeprowadzane przez kompetentny personel, a rejestry
i zapisy powinny być przechowywane.
21. Powinny być powzięte środki ostrożności w celu zapobieżenia radioaktywnemu zanieczyszczeniu
wewnątrz obiektów. Właściwa kontrola powinna mieć miejsce, aby wykrywać jakiekolwiek
radioaktywne zanieczyszczenie, zarówno bezpośrednio, używając detektorów promieniowania, bądź
pośrednio przez technikę wymazową.
22. Urządzenia powinny być tak skonstruowane, żeby powierzchnie, które mają kontakt z produktem
radiofarmaceutycznym, nie wchodziły z nim w reakcje, nie zanieczyszczały go lub go nie
adsorbowały, zmieniając jakość tego produktu.
23. Należy unikać recyrkulacji powietrza usuwanego z obszaru, gdzie prowadzi się operacje z produktami
radioaktywnymi, chyba że jest ona uzasadniona. Wywiewy powietrza powinny być zaprojektowane
w taki sposób, aby zminimalizować zanieczyszczenie środowiska przez cząstki radioaktywne i gazy.
Powinny być podjęte należyte środki w celu ochrony obszaru kontrolowanego przed
zanieczyszczeniem cząstkami mechanicznymi i przed stężeniem promieniotwórczym.
24. W celu ograniczenia rozprzestrzeniania się cząstek radioaktywnych, może okazać się konieczne, aby
ciśnienie powietrza było niższe tam, gdzie produkty są eksponowane, w stosunku do obszarów
otaczających. Produkt powinien być chroniony w sposób ciągły przed zanieczyszczeniami
środowiska. Można to osiągnąć np. przez zastosowanie technologi bariery lub śluz powietrznych,
działających jak wyciąg.
Produkcja sterylna
25. Sterylne produkty radiofarmaceutyczne mogą być wytwarzane aseptycznie lub z zastosowaniem
sterylizacji końcowej. Obszary pracy powinny być utrzymywane w stopniu czystości odpowiednim do
typu przeprowadzanych czynności. Podczas wytwarzania produktów sterylnych, strefy pracy gdzie
produkty lub pojemniki mogą mieć bezpośredni kontakt ze środowiskiem, wymagania czystości
149